Nat Chem Biol | 老药新舞:阿司匹林分子调控的“桑巴”奇遇

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。相比之下， SAMBA 系统以水杨酸这一安全、可临床使用的小分子为诱导剂，通过蛋白结构拆分、理性设计与定向突变，对烟草来源的水杨酸受体 NtNPR1 进行模块化改造 和定向进化 ，成功构建出对水杨酸高度敏感、选择性强的合成二聚体系。该系统在远低于药理毒性剂量的水杨酸或阿司匹林浓度下即可实现高效响应，并对其他衍生物保持高度排斥性 (如图1) 。 SAMBA 还具备优异的反应可逆性，可用于精确控制外源蛋白表达，适用于蛋白功能解析、信号通路调控及代谢工程等多种合成生物学应用场景。

图1 以水杨酸为配体的 SAMBA 的设计与开发

在本研究中，作者团队将 SAMBA 系统与 TrkA 蛋白激酶及人工合成启动子相结合，实现了在细胞及小鼠体内对目标蛋白表达的时空精确调控，验证了其良好的体内适应性和调控效率，进一步突显出其在基础研究与临床前研究中的广泛应用潜力 （如图2） 。

更具转化意义的是， 研究团队基于 SAMBA 系统开发出全新一代的水杨酸调控型 CAR-T 细胞系统 （ SAMBA-CAR T ） ，以应对传统 CAR-T 治疗在临床中所面临的安全性与可控性难题。 该系统通过引入对水杨酸响应的调控模块，实现了 CAR-T 细胞活性的外源性、可逆性调节。作为广泛使用的 柜台 药物 阿司匹林的 代谢产物，水杨酸具有良好的药代动力学特性和临床接受度，为调控系统带来了显著的安全提升。在体外实验与小鼠模型中， SAMBA-CAR T 细胞在水杨酸诱导下展现出与传统 CAR-T 相当的抗肿瘤效应，同时伴随更低的T细胞耗竭标志物表达。在 CRS （细胞因子释放综合征） 模型中，与常规 CAR-T 治疗组相比， SAMBA-CAR T 在实现同等疗效的同时，表现出更低的体重波动、炎症因子释放水平及细胞因子风暴发生风险，显著扩大了治疗的安全窗口 （如图2） 。

图2 基于 SAMBA 的生物学应用与临床潜力

华东师范大学生命科学学院 叶海峰 教授在当期 Nature Chemical Biology 杂志上发表专题评论，高度评价了该研究工作。他指出 ， SAMBA

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