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Cell Metab | 王飞龙/李强/郭忠良团队发现衣康酸促进肺泡巨噬细胞介导的炎症反应

BioArt · 公众号 · 生物 · 2025-06-17 07:40

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ACOD1 则可以显著提高急性肺损伤小鼠的生存率。

研究人员首先发现，与 BMDMs类似，原代AMs在LPS刺激下显著上调 ACOD1 基因和蛋白的表达，后者进一步介导了衣康酸的产生。但是，令人意外的是，衣康酸对 BMDMs和AMs炎症反应的影响截然相反，在BMDMs上衣康酸抑制了LPS诱导的促炎细胞因子（IL-6和IL-12 ）的生成和 NLRP3炎症小体的激活，但是在AMs上表现为剂量衣赖性的促炎作用。研究人员进一步检测了目前广泛使用的衣康酸衍生物（4- OI和DI ）对于 AMs免疫功能的影响，发现这些衍生物显著抑制了AMs介导的炎症反应，与天然衣康酸的作用相反。这一结果提示4- OI和DI 可能并非通过在细胞内转化为天然衣康酸来起作用，而是通过其它靶点发挥生物学作用。因此，之前通过使用 4- OI和DI 而获得的研究结论可能不适用于天然衣康酸。

研究人员接下来探索了天然衣康酸促进 AMs炎症反应的机理。与来自骨髓的BMDMs不同，AMs主要起源于胚胎期的卵黄囊和胎肝造血祖细胞，之后在肺泡内通过自我更新维持AMs细胞池，而仅有少部分通过招募循环中的单核细胞进行补充，其所处的肺泡微环境与循环中的单核细胞以及体外培养的BMDMs有很大的区别。研究人员推测，衣康酸对AMs的促炎效应可能与肺泡的特殊微环境有关。为了验证这一猜想，研究人员将BMDMs移植到小鼠肺部，5天后通过流式将其分选出来，进行衣康酸预处理和NLRP3炎症小体诱导激活。有趣的是，移植后的 BMDMs对于衣康酸的反应被完全逆转，从移植前炎症抑制转变为炎症水平上调，提示AMs对衣康酸的反应与其所处的肺泡微环境密切相关。进一步的机制研究发现， AMs在LPS刺激下发生的代谢重编程与BMDMs存在显著差异，其有氧糖酵解的水平并无显著升高，而仍然依赖于氧化磷酸化供能，这一代谢偏好可能与肺泡中极低的葡萄糖水平相关。而衣康酸抑制了琥珀酸脱氢酶（线粒体呼吸链复合体 Ⅱ ）的活性，导致 AMs通过增强呼吸链复合体 Ⅰ的活性来进行产能代偿，后者介导了NLRP3炎症小体的激活和促炎因子的产生。