Angew Chem Int Ed丨谭蔚泓/叶茂/吴文灿合作：利用核酸适体构建分子束缚剂实现靶向蛋白...

主要观点总结

黑色素瘤是一种侵袭性强、致命的皮肤癌形式。细胞朊蛋白（PrP C）在黑色素瘤中过表达并与肿瘤侵袭性和转移潜力相关。湖南大学谭蔚泓院士等发表研究论文，证实基于核酸适体的分子束缚剂能通过诱导PrP C的非天然聚集，激活细胞内蛋白质量控制系统，促进PrP C的溶酶体途径降解，实现抗黑色素瘤的功能活性。

关键观点总结

关键观点1: 黑色素瘤的侵袭性和致命性

文章介绍了黑色素瘤的特性，强调了其高侵袭性和致命性。

关键观点2: 细胞朊蛋白（PrP C）在黑色素瘤中的重要性

PrP C在黑色素瘤中过表达，与肿瘤的侵袭性和转移潜力相关。

关键观点3: 核酸适体作为分子束缚剂的研究

研究团队利用核酸适体构建了分子束缚剂，该分子束缚剂能诱导PrP C的非天然聚集，促进其内化和随后的溶酶体降解，从而抑制黑色素瘤细胞的增殖。

关键观点4: 研究成果的意义

该研究为黑色素瘤的靶向治疗提供了新途径，展示了传统靶向蛋白降解技术的范式转变，为开发针对黑色素瘤的治疗提供了新的思路。

正文

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不仅 为开发 靶向 PrP ^C 的抗肿瘤药物奠定了理论基础，而且为发展新型靶向 蛋白 降解策略提供了重要科学依据。

通过细胞 SELEX 和细胞内化 SELEX 相结合的筛选策略，研究团队获得了能特异性结合黑色素瘤细胞和组织的核酸适体 TT-1e 。研究表明， TT-1e 能够特异性识别黑色素瘤细胞表面糖基化的细胞朊蛋白 ( PrP ^C ) ，并确定其结合位点位于 PrP ^C 的八肽重复区域 （ PHGGGWGQ, 51-90 ） 。研究 进一步 发现 PrP ^C 在黑色素瘤组织中高表达，且其糖基化修饰水平在黑色素瘤细胞中明显高于正常细胞。

基于 TT-1e 的结合特性，研究 团队 设计构建了基于核酸适体的分子束缚剂 TTe-TTe ，该分子束缚剂能诱导细胞表面 PrP ^C 的非天然聚集，促进其内化和随后的溶酶体降解，从而抑制 AKT 信号通路的激活。在体外实验中， TTe-TTe 显著抑制黑色素瘤细胞的增殖，但对正常细胞几乎没有影响。进一步的体内实验证实， TTe-TTe 能够靶向黑色素瘤异种移植瘤并通过这一独特机制抑制肿瘤生长。

通过系统的药代动力学研究表明，硫 代磷酸 修饰的 TTe-TTe 具有良好的血液循环特性和清除性能，能够特异性聚集在肿瘤部位。同时，免疫组织化学和免疫电子显微镜分析证实， TTe-TTe 在体内外均能有效诱导

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