单细胞测序×孟德尔随机化，这对科研“CP”联合出手拿下柳叶刀子刊

生信人 · 公众号 · 生物 · 2025-06-13 07:02

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图1

在确定有效的研究工具过程中，研究人员进行了多步严格筛选。首先，通过连锁不平衡（LD）聚类分析，以欧洲人群为参考，设定的阈值，去除高度相关的遗传变异，从而得到17,959个独立的顺式-eQTL（图2a）。随后，计算每个eQTL的F统计量，排除F统计量＜10的eQTL，因为这类eQTL可能存在弱工具偏差，会对研究结果产生干扰。最后，运用Steiger滤波方法对工具变量的方向性进行验证，确保eQTL对基因表达谱的解释能力大于对疾病结局（新冠）的解释能力。经过这一系列严谨的筛选过程，最终确定了17,939个eQTL作为后续MR分析的有效工具（图2）。

图2

关键发现：新冠相关基因及潜在药物靶点

通过筛选出的有效工具，进行两样本MR分析，旨在评估14种免疫细胞类型的基因表达谱对4种新冠结局的潜在因果影响。研究中所使用的4种新冠结局数据均来自COVID-19遗传住房倡议GWAS荟萃分析第7轮，且仅采用欧洲血统参与者的GWAS汇总统计数据（图1）。

经过一系列严格的数据处理和分析流程，结果发现了132个与新冠相关的假定因果基因，这些基因共涉及343个MR关联（图3a）。其中，58个基因此前未曾有与新冠相关的报道，这一发现为新冠研究提供了全新的视角。进一步的分析表明，这些基因在不同免疫细胞类型中呈现出明显的特异性作用。具体而言，73%的基因-新冠对仅在一种特定免疫细胞类型中表现出对新冠的影响（图4a）。以NBEAL2基因为例，它在所有4种新冠结局中均显示出稳健的MR和共定位证据，但其MR关联仅在CD4 NC细胞中被检测到（图3c-e）。这一结果充分表明不同免疫细胞在新冠感染过程中发挥着独特的作用，基因的影响具有显著的细胞特异性。

图3

图4

为深入了解这些基因的功能，进行了功能富集分析。结果显示，这些基因显著富集于干扰素信号通路、免疫系统中的细胞因子信号通路等与免疫和病毒反应密切相关的生物学途径中（图5a）。通过蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络分析，还识别出4个紧密连接的模块（图5b）。这些结果提示，这些基因可能通过参与免疫和病毒反应相关的生物学过程，对新冠的发生和发展产生重要影响。

在寻找潜在药物靶点方面，研究整合MR结果与多个药物基因相关数据库中的临床试验证据，对132个因果基因进行全面分析，最终确定了32种候选药物，这些药物能够靶向作用于24个已鉴定的基因（见表1）。

表1

图5

为进一步筛选出更具潜力的药物靶点，研究人员构建了一个分级系统，综合考虑基因的MR和共定位证据、功能富集情况、与SARS-CoV-2蛋白的预测相互作用以及可成药性等多方面因素，最终确定了37个极具前景的药物靶点基因（图6）。其中，NCR3基因得分最高，在两种细胞类型中对三种新冠结局具有因果效应。目前，针对NCR3的药物正在进行肿瘤治疗的临床试验，这为新冠治疗药物的开发提供了新的方向。