正文
在制定管理异基因CAR-T细胞的策略时，可以选择不同来源的细胞及细胞亚群。
αβT细胞
用于制造同种异体CAR-T细胞的T细胞主要来源于外周血单个核细胞，尤其是具有由α和β链组成的TCR的细胞，其构成健康供体循环T细胞的约90%。由于αβT细胞在外周血中的相对丰度和快速增殖的能力，它是制造同种异体CAR-T细胞的一个有吸引力的靶点。然而，该细胞亚群在急性和慢性GvHD的发病机制中起主要作用。因此，需要通过基因编辑手段破坏TCR，以减少发生GvHD的风险。
病毒特异性T细胞
除了基因编辑方法外，减轻GvHD的策略之一是使用基于病毒特异性T细胞的CAR-T细胞，这些细胞结合了CAR的抗肿瘤活性和降低GvHD风险。GvHD风险与TCR多样性相对应，因此，输注病毒特异性记忆T细胞后GvHD减少可能是由于病毒特异性记忆T细胞中TCR的功能受到限制。此外，这种策略的一个可能的不足是初始病毒特异性记忆T细胞的数量较低。
γδT细胞
供体来源的γδT细胞通过利用其固有受体以不依赖于MHC分子的方式识别多种肿瘤抗原，并且可以在没有TCR清除的同种异体环境中应用。此外，一旦激活，它们可以通过促进其他免疫细胞的功能，进而产生进一步的适应性免疫反应。
诱导多能干细胞（iPSC）
诱导多能干细胞应用于CAR-T具有显著的优势：iPSC具有自我更新能力，能够在体外长期培养，可以在体外进行各种复杂和精确的基因改造；iPSC具有分化为人体所有细胞类型的能力，可产生大量的功能性T细胞。尽管存在一些限制，但IPSC仍具有均匀和大规模生产的CAR-T细胞的潜力。
NK细胞
异基因NK细胞对于过继性细胞治疗（
ACT
）是相当安全的，因为它们通常不介导发生GVHD。此外，NK细胞仅分泌少量IFN-γ和GM-CSF，不产生启动CRS的IL-1和IL-6。其次，除了通过单链抗体识别肿瘤表面抗原来抑制癌细胞外，NK细胞还可以通过多种受体识别各种配体来抑制癌细胞，例如自然细胞毒性受体（
NKp46、NKp44和NKp30
）、NKG2D和DNAM-1（
CD226
）。最后，NK细胞在临床样本中非常丰富，可以从外周血（
PB
）、脐带血（
UCB
）、人类胚胎干细胞（
HESC
）、iPSC甚至NK-92细胞系中产生。
ALLO-715抗BCMACAR-T细胞（NCT04093596）
这是一项1期临床试验，招募患有r/r多发性骨髓瘤患者。截至2020年10月，共有31名患者纳入安全人群。疗效人群包括26名患者，分为四个剂量水平的细胞（
40、160、320和480×
10
6
），平均随访时间为3.2个月。
ALLO-715的CAR-T细胞受体包括具有4-1BB共刺激结构域的单链可变抗BCMA片段。为了防止移植物排斥反应，并在不影响ALLO-715 CAR-T细胞的情况下允许选择性淋巴细胞耗竭，引入了CD52和TRAC的KOs。
26名患者的所有剂量组和淋巴清除方案的总有效率（
ORR
）为42%（
11/26
）。在接受320×106细胞ALLO-715治疗的10名患者中观察到了优越的抗癌活性。对于该队列，ORR为60%（
6/10
），其中4名患者（
40%
）观察到非常好的部分响应。
在45%（
14/31
）患者中报告了CRS。一名患者在ALLO-715输注后一天出现非中性粒细胞减少性发热和多灶性肺炎，一次5级发作导致呼吸衰竭和死亡。研究认为这一事件与进行性骨髓瘤以及环磷酰胺和ALLO-647预处理方案有关。研究报告，42%（
13/31
）患者在治疗期间出现了感染性疾病，其中13%的患者出现了3级感染。未观察到GvHD或ICAN病例。
