Nature Genetics | 细胞的社交圈藏着什么秘密？

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NicheCompass能同时处理单样本或多样本数据，兼容细胞级（cell-level）和点位级（spot-level）两种观测精度。通过样本的二维空间坐标，系统自动构建二进制邻接矩阵（Binary adjacency matrix）——每个细胞/点位作为节点，物理相邻的细胞间建立连接边。这种拓扑结构完美保留组织的原始空间布局，相当于为每个细胞标注"门牌号"和"邻居名单"。输入数据还包含多组学特征（基因表达量必选，染色质可及性可选）及协变量（如样本批次），为后续去噪分析奠定基础。

b. 图神经网络编码器

系统采用图神经网络（Graph Neural Network, GNN）作为信息处理核心。该网络通过聚合节点自身特征及其邻居信息，生成高维细胞嵌入（Cell embeddings）。创新性地引入协变量嵌入层（如将不同样本编码为独立向量），可有效消除批次效应（Batch effect）。实验数据显示，该模块在肺癌数据集上的批次混淆评分（Batch ASW）达0.97（满分1），比传统方法提升42%。

c. 双轨基因程序学习

NicheCompass开创性地融合了先验知识驱动与数据驱动的混合学习策略：

先验程序（Prior programs）：整合372条已知的细胞互作通路（如Wnt信号通路、FGF配受体系统），每个嵌入维度强制对应特定通路活性值

去新程序（De novo programs）：通过自监督学习发现空间共现基因簇，如乳腺癌分析中识别到KRT14/KRT5基底细胞特征簇

这种设计既保留生物学可解释性，又能捕捉未知相互作用模式。在模拟测试中，双轨策略使通路识别准确率从纯数据驱动的68%提升至92%。

d. 程序分类与跨组学整合

系统将基因程序分为三类功能性模块：

细胞间通讯程序（如配体-受体对Vtn/Itga5）

转录调控程序（如Foxd1靶基因簇）

混合作用程序（同时包含信号源与响应靶点）

每个程序进一步拆解为邻域组分（Neighborhood component，分泌信号源的基因）和自身组分（Self component，接收信号的受体/下游基因）。在染色质数据整合时，通过位置关联（基因启动子±2kb区域）将开放染色质峰与靶基因动态绑定，实现多组学协同解析。

e. 可解释性解码器

系统包含三重解码机制确保结果可追溯：

图结构解码器：通过嵌入相似性重建原始邻接矩阵，保留空间拓扑（边重建准确率98.7%）

组学特征解码器：邻域特征解码：重建邻居细胞的基因表达（如配体编码基因）

自身特征解码：重构本细胞的受体/靶基因表达

线性掩码机制：每个解码器仅允许访问特定程序相关基因，避免特征混淆

以Shh信号程序为例，系统能清晰追溯中脑区域Ptch1受体表达与邻近细胞Shh配体分泌的空间耦合。

f. 下游应用生态

该框架支持四大核心应用场景：

微环境识别：在胚胎发育数据中区分出15个功能亚区，分辨率比传统方法提升3倍

跨样本整合：成功对齐5个肺癌患者样本，发现保守的SPP1+促纤维化微环境

空间参考图谱：将新患者数据映射到840万细胞的小鼠脑图谱，识别率89%

多组学解析：在染色质-转录组共测序数据中，揭示Calca基因的表观-转录协同调控

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