Science | 帕金森病的"分子帮凶"终现形：研究人员破解致病蛋白传播密码

正文

请到「今天看啥」查看全文

动物实验：操控基因就能逆转疾病进程？

研究团队构建了三种基因工程小鼠模型：FAM171A2过表达型、全身敲低型和神经元特异性敲除型。当向小鼠脑内注射α-syn纤维后：

过表达组： 6个月后黑质区（substantia nigra）的磷酸化α-syn（p-α-syn）病理面积扩大2.3倍，多巴胺神经元死亡率达68%

敲低组： 病理面积缩减61%，神经元存活率提高至89%

特异性敲除组： 运动功能测试（转棒实验、悬吊实验）表现与健康小鼠无异

电镜动态追踪更捕捉到惊人画面——携带FAM171A2受体的神经元在接触α-syn纤维后，79%的蛋白颗粒在28秒内完成"吸附-内吞"全过程，而敲除组仅有11%的内吞事件发生。

分子探案：受体与致病蛋白的致命"握手"

要阻断这场分子灾难，必须破解两者的结合密码。研究团队通过冷冻电镜和核磁共振（NMR）技术，首次解析出FAM171A2与α-syn纤维的复合物结构：

结合位点： FAM171A2的胞外结构域1（Domain 1）通过静电作用，精准抓取α-syn纤维C端的8个氨基酸（Val¹¹⁸-Asp¹¹⁹-Asp¹²¹-Asn¹²²-Glu¹²³-Ala¹²⁴-Tyr¹²⁵-Glu¹²⁶）

超强选择性： 对纤维的亲和力（KD=33nM）比单体高1000倍，且不与tau或β淀粉样蛋白交叉反应

结构漏洞： 当用基因编辑技术删除Domain 1后，α-syn纤维的内吞率骤降83%

这就像专为α-syn纤维设计的分子锁匙，正常单体蛋白无法触发这种特异性结合，但一旦形成纤维结构，就会暴露出致命的结合位点。

老药新用：抗癌药物意外成为"分子盾牌"

基于上述机制，研究团队对7173种已上市药物进行虚拟筛选。抗癌药物bemcentinib脱颖而出——这种AXL激酶抑制剂能嵌入FAM171A2与α-syn的结合界面，使两者的相互作用能降低4.8倍。

在细胞实验中，10μM浓度的bemcentinib即可阻断72%的α-syn纤维内吞。更令人振奋的是，给小鼠连续7天脑室内注射该药物后：

黑质区TH阳性神经元中的α-syn纤维载量减少53%（P<0.01）

运动协调测试成绩提升至健康组的85%

未观察到明显的血脑屏障穿透问题或神经毒性

尽管该药物目前仍需改造以提高脑部生物利用度，但这项发现为帕金森病治疗提供了全新靶点。研究团队已申请相关专利，并启动分子结构优化研究。

请到「今天看啥」查看全文