PNAS丨上海药物研究所徐华强等团队揭示了前列腺素D2受体DP1配体识别与受体激活的分子机制

iNature · 公众号 · · 2025-06-05 12:09

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GPCRs ）是最大的膜蛋白家族，参与调控多种生理过程。因此， GPCRs 成为多种疾病领域的重要治疗靶点。前列腺素受体家族作为 GPCRs 的关键亚家族，介导由膜磷脂经环氧合酶等酶催化产生的一类脂质介质 —— 前列腺素的生物学效应。人类主要的前列腺素包括前列腺素 D2 （ PGD2 ）、前列腺素 E2 （ PGE2 ）、前列腺素 F2α （ PGF2α ）、前列环素（ PGI2 ）和血栓素 A2 （ TXA2 ）。这些生物活性脂质通过结合并激活特定的前列腺素受体发挥作用，这些受体属于视紫红质样 A 类 GPCR 家族，包含九种亚型：前列腺素 D2 受体 DP1 与 DP2 、前列腺素 E2 受体 EP1 至 EP4 、前列腺素 F2α 受体 FP 、前列环素受体 IP 以及血栓素受体 TP 。

在这些受体中， PGD2 受体 DP1 在中枢神经系统和免疫系统中均发挥关键作用。当受到 PGD2 刺激时， DP1 主要与刺激性 G 蛋白 Gs 偶联，激活腺苷酸环化酶通路，导致细胞内 cAMP 水平升高，从而介导生理和病理过程的调控。在大脑中， PGD2 是最丰富的前列腺素，通过 DP1 调节睡眠和体温稳态。值得注意的是， PGD2 与神经调节剂腺苷协同作用，通过激活 DP1 诱导促睡眠因子释放来促进睡眠。此外，最新研究表明 PGD2/DP1 通路参与睡眠剥夺引发的炎症反应。在免疫系统中， PGD2 主要由肥大细胞、树突状细胞和辅助性 T 细胞 2 型分泌。通过 DP1 及相关 DP2 受体的信号传导， PGD2 在多种免疫相关疾病中起关键作用，包括哮喘、肺炎、狼疮、癌症以及 SARS-CoV-2 等病毒感染引发的细胞因子风暴。