Nature | 生命的“肝”霖：基因编辑猪肝脏异种移植人体取得突破性进展！

生物探索 · 公众号 · 生物 · 2025-03-27 16:35

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更为重要的是，研究团队在移植前对受者进行了检测，确认其体内针对猪细胞的异种反应性免疫球蛋白M（xenoreactive immunoglobulin M, IgM）和IgG抗体水平较低。同时，在围手术期（peri-operatively），研究人员在受者的PBMCs或肝脏中均未检测到猪内源性逆转录病毒（porcine endogenous retrovirus, PERV），并且供体和受者肝脏中的猪巨细胞病毒（porcine cytomegalovirus, PCMV）也得到了有效控制。这些结果表明，经过严格筛选和基因编辑的供体猪，能够最大程度地降低移植过程中潜在的感染风险。

示意图 （Credit: Nature ）

精心设计的移植手术：为异种肝脏保驾护航

为了最大限度地提高移植的成功率，研究团队选择了异位辅助性肝脏移植（heterotopic auxiliary liver transplantation）的方式。在移植前，他们对供体猪进行了血管分割（vascular segmentation），并通过超声评估发现，供体猪的门静脉（porcine portal vein, PV）和下腔静脉（inferior vena cava, IVC）的大小与受者的血管大致匹配。这为术中血管的吻合（anastomosis）提供了有利条件。

手术过程中，医生在受者右肾静脉下方部分切除了下腔静脉，然后将供体肝脏的肝上段下腔静脉与受者下腔静脉的近端相连，供体猪的门静脉则与受者下腔静脉的远端吻合。随后，供体猪的肝动脉被桥接到受者的腹主动脉，胆汁则通过引流管排出体外。研究结束后，移植的猪肝脏被移除，受者的下腔静脉则使用人工血管进行了重建。这种异位辅助性移植的策略，可以在不影响受者自身肝脏功能的情况下，为移植的猪肝脏提供血液供应和功能支持，同时也为未来移除移植器官或进行自体肝脏功能恢复提供了便利。

功能初显：移植肝脏的“生命迹象”

移植手术后，研究团队对移植肝脏的功能进行了严密的监测。令人欣喜的是，在供体肝脏门静脉再灌注（portal vein reperfusion）两小时后，便观察到了金黄色的胆汁产生，并且胆汁的产量在术后持续增加，到第10天达到了66.5毫升。肝脏分泌胆汁是其重要功能之一，这表明移植的猪肝脏已经开始工作。此外，通过酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay），研究人员还检测到术后受者体内猪肝脏来源的白蛋白（porcine liver-derived albumin）水平也随之升高。白蛋白是肝脏合成的重要蛋白质，它的出现进一步证实了移植肝脏的功能活性。

尽管如此，在反映肝脏功能的关键酶指标方面，丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase, ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase, AST）的水平在移植后出现了不一致的变化。ALT水平始终保持在正常范围内，而AST水平在术后第一天急剧升高，随后迅速下降。虽然这种差异的原因尚不完全清楚，但研究人员认为，AST的显著升高不太可能意味着移植肝脏的功能障碍。与此同时，其他肝功能指标，如碱性磷酸酶（alkaline phosphatase）在整个研究过程中都维持在正常范围内，而胆红素（bilirubin）和γ-谷氨酰转移酶（γ-glutamyl transpeptidase, γ-GGT）在研究后期出现升高，这可能与受者自身肝脏出现轻微的肝内胆汁淤积（intrahepatic cholestasis）有关。总体而言，这些初步的功能指标表明，移植的基因编辑猪肝脏能够在人体内存活并开始发挥功能。

免疫系统的“温柔以待”：未见明显的排斥反应

异种器官移植面临的最大风险是免疫排斥反应。为了评估受者对移植猪肝脏的免疫反应，研究团队在整个研究过程中密切监测了受者的免疫指标。由于术前使用了抗胸腺细胞球蛋白（anti-thymocyte globulin），受者体内的T细胞活性，特别是CD4+ T细胞，在术后早期受到了抑制，而B细胞数量则有所增加。在术后第3天，研究人员开始使用利妥昔单抗（rituximab），这迅速降低了B细胞的数量。C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）和降钙素原（procalcitonin）是反映炎症反应的指标，它们在术后初期出现升高，随后迅速下降。白细胞介素6（interleukin-6, IL-6）的表达在术后也维持在非常低的水平。其他细胞因子，包括肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、干扰素α（interferon-α, IFN-α）和干扰素γ（interferon-γ, IFN-γ）在术后早期似乎也受到了抑制。这些数据共同表明，移植后受者的炎症反应得到了较好的控制。