Nature | 百年老药阿司匹林解锁免疫军团封印

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在TXA2刺激下，ARHGEF1激活RhoA信号通路，抑制T细胞受体（TCR）下游的PI3K-AKT和MAPK通路

关键激酶pS6和pERK的磷酸化水平降低72%

细胞因子多能性（Polyfunctionality）下降54%（通过TNF/IL-2/IFNγ联合分泌检测）

当敲除T细胞的ARHGEF1基因后，转移灶中的"耗竭T细胞"（Exhausted T cells）比例从32%降至11%，而记忆前体细胞（MPECs）增加2.3倍。这些"超级T细胞"能更有效识别并清除微转移灶。

动物实验的震撼证据：从基因到药物的三重验证

研究团队通过三种方法验证机制：

基因敲除实验： ARHGEF1缺陷小鼠肺转移减少64%，肝转移减少57%

血小板特异性COX-1敲除： Pf4cre Ptgs1fl/fl小鼠尿液中TXM（TXA2代谢物）下降82%，转移率降低49%

药物干预： COX-1抑制剂SC-560使转移减少44%，而COX-2抑制剂无显著效果

最戏剧性的是"救援实验"：给阿司匹林治疗的小鼠补充TXA2类似物U46619后，抗癌效果完全消失。但当T细胞缺乏ARHGEF1时，无论是否使用阿司匹林，转移率都保持低位——这像一把严丝合缝的"分子锁"。

从实验室到临床：谁将受益于这场免疫革命？

回顾性分析显示，在结直肠癌患者中，阿司匹林仅对HLA-I高表达肿瘤有效（生存期延长2.1倍）。这可能因为免疫识别需要抗原呈递。结合新研究，未来可建立"免疫敏感性评分"：

血小板活性（通过TXB2检测）

T细胞ARHGEF1表达水平

肿瘤HLA-I和PD-L1状态

值得注意的是，常规化疗会损伤免疫细胞，而阿司匹林在骨髓移植小鼠中仍有效，说明它特别适合作为术后辅助治疗。研究团队正在开发第二代TXA2-ARHGEF1通路抑制剂，旨在保留抗转移效果的同时，减少消化道出血风险。

日常防护新策略：这些人群应该考虑阿司匹林

虽然研究振奋人心，但盲目用药存在风险。根据美国预防服务工作组指南，以下人群可权衡利弊：

40-59岁有10年心血管风险≥10%

林奇综合征等遗传性癌症高风险群体

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