RNA 结构预测为什么比蛋白质难？

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该挑战赛名为 CASP（Critical Assessment of Protein Structure Prediction，蛋白质结构预测关键评估），自1994年起举办，旨在推动计算方法从氨基酸序列预测蛋白质三维结构的发展。参赛队伍需在比赛前对未知结构的蛋白进行预测，之后与X射线晶体学、冷冻电镜等实验数据进行对比验证。

AlphaFold 在2020年的预测结果与这些传统实验方法不相上下，自此成为结构生物学界的宠儿。AlphaFold 蛋白质结构数据库现已收录约2亿个结构，2024年其开发者因此荣获诺贝尔化学奖的一半。

但这仅限于蛋白质。2022年，CASP将挑战目标转向另一类复杂但极其关键的生物大分子：RNA。

RNA结构预测为何更难？

与蛋白质类似，RNA结构的解析也依赖昂贵且耗时的实验方法，而计算方法可以成为辅助工具。但RNA的结构预测难度更高。

香港中文大学计算机科学家李喻指出，部分原因是“历史上的忽视”：长期以来，RNA被认为不够“有趣”，因而研究较少。此外，RNA本身在分子层面具有复杂性，而现有可用于训练AI模型的数据量又非常有限。

尽管如此，研究者正变得愈发有创造力。越来越多的RNA结构预测工具正在出现，其中不少结合了人工智能（AI）的最新成果，包括类似ChatGPT这类大型语言模型（LLMs）。

“RNA折叠是一个非常困难的问题。”密苏里大学哥伦比亚分校的计算生物物理学家陈世杰（Shi-Jie Chen）承认，但他补充：“AI正变得越来越强大。”

RNA：曾被忽视的“功能分子”

长期以来，RNA被视为DNA与蛋白质之间的“中介”。尽管只有一小部分人类基因组编码蛋白质，但大量非编码DNA会被转录成RNA。过去几十年，科学家发现这些非编码RNA在正常细胞功能中扮演着至关重要的角色，也参与多种疾病的发生。

理解这些RNA如何发挥功能，仍然是一个悬而未决的课题。科学家希望通过解析RNA的三维结构来揭示其功能机制，体现“结构决定功能”的生物学经典理念。

正如李喻所说：“在生物学中，我们假设序列决定结构，结构决定功能。”

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