Nature | 细胞骨架动态调控内皮形态以维持淋巴管内皮韧性

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，这一快速响应机制可能对维持淋巴管在体液波动条件下的功能稳定性至关重要。

进一步在分子机制层面，作用通过单细胞RNA测序分析揭示了毛细管LECs特异的基因表达特征。这些细胞高表达多种细胞骨架调控基因，包括微管稳定因子 （如MAP4） 、肌动蛋白结合蛋白 （如FLNA） 以及Rho GTPase通路成员 （如CDC42） 。这种表达谱与集合淋巴管LECs形成鲜明对比，后者更倾向于表达维持细胞极性和紧密连接的基因。免疫荧光染色结合活体成像显示，微管网络优先终止于LECs的凹陷区域，而F-actin则富集于动态凸起部位，形成独特的空间分布模式。通过条件性基因敲除实验，作者证实CDC42在维持LEC形态和功能中的关键作用。CDC42缺失导致LECs的形态发生显著改变：凸起结构减少约40%，细胞形状从均匀的叶片状转变为不规则多边形，细胞间重叠区域宽度明显减小。功能实验显示，CDC42敲除小鼠的淋巴引流效率显著降低，荧光示踪剂清除率仅为对照组的50%。这些改变先于连接蛋白的明显破坏出现，提示细胞骨架紊乱可能是淋巴管功能障碍的早期驱动因素。

作者使用计算模拟研究从生物力学角度阐释了LEC形态的功能意义。在0.015kPa的内压条件下，拼图形状的LECs能有效分散机械应力，仅出现局部管腔扩张；而简化线性形状的模型则表现出80%的管腔塌陷率。当模拟间质水肿条件 （0.02kPa压力梯度） 时，拼图形状LECs通过凸起的弹性变形缓冲压力变化，保持管腔通畅，而线性模型则出现广泛的细胞膜撕裂。体外拉伸实验进一步验证了LECs对机械应力的响应机制。周期性拉伸 （0.01Hz） 诱导原代人LECs形成新的细胞间重叠，这些新生结构再现了体内观察到的连接异质性特征。CDC42抑制剂可完全阻断这一过程，并导致单层完整性破坏。研究发现，血液内皮细胞 （HUVECs） 在相同条件下形成的是不规则的网状重叠，且不依赖CDC42，这凸显了淋巴管内皮特异的机械响应机制。

综上所述， 本研究结果不仅深化了人们对淋巴管生物学特性的认识，也为开发针对淋巴水肿等疾病的治疗策略提供了新的思路。特别是CDC42-细胞骨架轴作为维持淋巴管完整性的核心调控机制，可能成为未来药物开发的潜在靶点。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-025-08724-6

制版人： 十一

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