Nature | 攻克癌症耐药新靶点：Retromer氧化状态有望成为治疗新策略

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VPS35的“氧化开关”：如何精准调控线粒体翻译的关键环节

那么，VPS35蛋白的氧化修饰是如何影响线粒体功能的呢？研究人员将目光聚焦于线粒体内部一个至关重要的过程——线粒体翻译 (mitochondrial translation)。线粒体拥有自己独立的遗传物质——线粒体DNA，它编码了线粒体呼吸链 (respiratory chain) 中的关键蛋白亚基。呼吸链是氧化磷酸化的核心组成部分，负责将电子传递过程产生的能量转化为ATP。因此，线粒体翻译的效率直接决定了线粒体的“发电”能力。

研究发现，当VPS35蛋白被氧化后，Retromer复合物的功能会受到抑制，导致其与线粒体表面的某些特定蛋白的相互作用减弱。这种相互作用的减弱，最终会影响线粒体内部的翻译机器，导致线粒体翻译效率的下降。研究人员通过一系列实验证实了这一点。他们利用一种可以标记新合成蛋白质的技术，观察到在VPS35被氧化的细胞中，新合成的线粒体蛋白的量明显减少，这直接表明线粒体翻译受到了抑制。这一发现揭示了Retromer复合物通过VPS35的氧化状态，对线粒体的核心功能——能量产生进行精准调控的分子机制。

癌细胞的“生存之道”：利用VPS35的低氧化水平抵抗化疗药物

这项研究中最令人惊讶和具有临床意义的发现是， 肿瘤细胞竟然能够巧妙地利用VPS35蛋白的氧化状态来抵抗化疗药物的攻击 。研究人员以卵巢癌细胞为模型进行了深入研究，选择了对化疗药物顺铂 (cisplatin) 敏感和耐药的细胞系进行比较。他们惊奇地发现，与敏感细胞相比，耐药的卵巢癌细胞中VPS35蛋白的氧化水平显著降低。这似乎与我们通常认为的氧化应激与疾病发生相关的认知相悖。

为了探究其中的原因，研究人员进一步分析了癌细胞在接触顺铂后ROS水平的变化。他们发现， 顺铂会诱导癌细胞产生大量的ROS。然而，耐药的癌细胞似乎能够通过某种机制，主动降低VPS35蛋白的氧化水平，从而增强Retromer复合物的功能，最终导致线粒体翻译的增加 。研究人员推测，线粒体功能的增强可以为耐药的癌细胞提供更多的能量，帮助它们抵抗化疗药物带来的损伤，从而实现“绝地反击”。

为了验证这个假设，研究人员进行了多项关键实验。他们利用基因编辑技术敲低了敏感卵巢癌细胞中VPS35蛋白的表达水平，模拟了VPS35功能增强的状态。结果显示，这些细胞对顺铂的敏感性显著降低，变得更加耐药。此外，他们还构建了一种不能被氧化的VPS35突变体，在敏感细胞中表达这种突变体后，细胞也表现出了对顺铂的抵抗性。这些实验结果强有力地证明了VPS35蛋白的低氧化水平是卵巢癌细胞产生顺铂耐药性的关键因素之一。更令人兴奋的是，研究人员在肺癌等其他类型的癌症细胞中也观察到了类似的现象，这暗示着Retromer复合物的氧化调控可能在多种癌症的耐药机制中发挥着重要作用。

线粒体翻译的“引擎轰鸣”：为细胞提供源源不断的能量和抵抗力

既然VPS35蛋白的氧化状态能够显著影响线粒体翻译，那么线粒体翻译对于细胞的生存和抵抗外界压力到底有多重要呢？我们可以将线粒体翻译想象成线粒体这个“能量工厂”的核心生产线，它负责合成呼吸链中的关键蛋白亚基。这些蛋白亚基就像工厂里的核心零部件，它们的正常组装和功能对于线粒体高效地产生ATP至关重要。当线粒体翻译效率低下时，线粒体的“发电”能力就会减弱，细胞就会因为能量不足而变得脆弱。

相反，当线粒体翻译增强时，线粒体就能生产更多的呼吸链蛋白，从而提高氧化磷酸化的效率，为细胞提供更充足的能量。在面对外界压力，例如化疗药物的攻击时，充足的能量储备就显得尤为重要。它可以帮助细胞维持正常的生理功能，修复损伤，甚至启动一些保护机制来抵抗药物的毒性作用。这项研究中观察到的，在VPS35低氧化水平的癌细胞中线粒体翻译的增强，正是癌细胞为了在化疗药物的“围剿”中生存下来而采取的一种重要的能量策略。

靶向Retromer的“精准打击”：为克服癌症耐药性带来新的曙光

这项开创性的研究不仅揭示了Retromer复合物在细胞能量代谢和药物耐药性中的关键作用，更重要的是，它为我们开发全新的癌症治疗策略提供了极具潜力的靶点。既然降低VPS35的氧化水平是癌细胞产生耐药性的重要机制，那么我们是否可以通过人为地提高癌细胞中VPS35的氧化水平，来逆转其耐药性，使其重新对化疗药物敏感呢？

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