EGFR突变NSCLC进入“排列组合”时代

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Fc 的效应细胞改善药物分布以及提高免疫反应。 ADC 设计方面，此在采用自主开发的拓扑异构酶毒素 Ed-04 ，在第一三共的 Dxd 的α亚酰氨处进行了改进，连接子采用 GGFG ， DAR 值为 8 。

BL-B01D1 结构与功能 （修改于百利天恒官网官网）

BL-B01D1 于 2021 年 11 月开始开展首次人体 I 期临床研究， 2023 年 ASCO 会议期间， BL-B01D1 首次公布了人体 I 期临床研究结果。在 38 例 EGFR 突变的非小细胞肺癌患者中取得了 63.2% 的响应率，特别是还有 34 例患者接受过第三代 EGFR TKI 治疗， 其也成为迄今为止 EGFR 突变的非小细胞肺癌最高的响应率 ，显著高于 HER3 ADC 、 EGFR ADC 和 EGFR/c-Met 双抗等新型疗法。

BL-B01D1 非小细胞肺癌临床数据比较 （百利天恒招股说明书）

基于 BL-B01D1颠覆性的临床数据，2023年12月，百利天恒和百时美施贵宝宣布关于EGFRxHER3双抗ADC BL-B01D1，达成8亿美金首付款机潜在总价值84亿美元的交易，创造了迄今为止全球ADC领域单个资产总交易额最大的全球战略许可及合作交易，也掀开了相关靶点的ADC药物的研发序幕。

普米斯是第二家公开 EGFR/HER3双抗ADC药物研发的 ，2024 AACR期间其公开了一款临床前的EGFR/HER3双抗ADC药物 PM1300 ，但一直还未推进到临床阶段。

双抗结构方面， PM1300具有非对称的1+1 IgG样结构 ， 这种结构使得 PM1300能够优先结合EGFR/HER3双阳性癌细胞，而不是EGFR单阳性细胞，这可能显著降低EGFR靶向药物常见的安全风险。

PM1300通过在每个结合臂的CH1-CL域引入独特突变，避免HC-LC错配，还在每个CH3域引入了KIH突变，以支持HC/HC异二聚体化。ADC的构建方面，采用可切除的连接子和拓扑异构酶毒素抑制偶联，DAR值为8。

PM1300临床前初步信息（AACR 2024）

映恩是第三家公开 EGFR/HER3双抗ADC药物研发的 ，虽然DB-1418还处在临床前，但2024年1月7日，映恩生物就以5000万美元预付款，约11.5亿美元里程碑金额，将将该款药物的大中华区外全球权益授权给Avenzo Therapeutics。

DB-1418 通过一个可裂解连接子与拓扑异构酶I抑制剂有效载荷P1021结合而组成，DAR值差异性地设置为6。 同时还和百利天恒采用了差异化的1+1的二价抗体结构设计，避免了EGFR的过强激活，特别是是在亲和力设计方面具有显著差异。

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