正文
AD
研究的主流观点认为,
AD
的发病机制是
Aβ
与
Tau
蛋白的协同作用结果:
Aβ的毒性级联反应
Aβ由淀粉样前体蛋白(APP)裂解产生,其可溶性寡聚体(AβOs)是神经毒性的“真凶”。它们攻击突触功能,触发炎症,并诱导Tau蛋白过度磷酸化,形成NFTs。研究表明,可溶性AβOs比斑块与认知衰退的相关性更强。
Tau蛋白的雪崩效应
Tau蛋白过度磷酸化后脱离微管,形成NFTs,破坏神经元运输系统。这种病理过程存在“交叉播种效应”:AβOs加速Tau病变扩散,而NFTs恶化神经元死亡。
炎症与免疫失衡
小胶质细胞和星形胶质细胞的慢性炎症反应进一步破坏脑内稳态,形成“病理恶性循环”。
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二、
疫苗:
AD
预防的免疫堡垒
传统药物治疗聚焦症状缓解,疫苗则直击疾病上游,提供“治未病”的可能。其核心策略包括:
1.
精准打击
Aβ
毒性寡聚体
AD
疫苗通过诱导抗体中和
AβOs
,阻止其破坏突触并触发炎症。动物模型显示,靶向
AβOs
的疫苗可显著延缓认知衰退。
2. Th2
极化
理想疫苗需诱导抗炎性
Th2
免疫反应,避免促炎性
Th1
反应加重脑损伤。佐剂选择是关键:传统铝佐剂(
Alum
)可能引发炎症副作用,而新型
Th2
偏向佐剂(如
TLR9
激动剂)可能解决上述问题。
3.
被动免疫的局限性
单克隆抗体(如
Lecanemab
、
Donanemab
和
Aducanumab
)虽可快速清除
Aβ
,但需频繁注射且成本高昂。主动免疫疫苗通过激发自身免疫记忆,提供
长期保护
,更适合预防性应用。