Nature | 张诚等解析FFA2受体变构调控机制及G蛋白偏向性信号传导原理

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cmpd187 ）的受体结合模式、信号调控效应及结构基础，揭示了其多样化的变构机制及 G 蛋白偏向性耦联原理，并建立了整合冷冻电镜、计算模拟和药理学功能验证的研究范式。

在该研究中，作者首先应用 TRUPATH 、 cAMP 抑制、 [^35S]GTPγS 结合及 β-arrestin 招募等系列 GPCR 药理学检测方法，系统评估三种 PAMs 的信号激活谱系与偏向性特征。结果显示， cmpd187 为强效 G 蛋白偏向性激动剂，能激活 Gi 但几乎不招募 β-arrestin ； AZ-1729 则表现出显著的 Gi 选择性，同时抑制 Gq 信号； 4-CMTB 则具有一定的 Gi 偏好性但激活谱系较广。更重要的是，这些 PAMs 不仅可增强正构激动剂 TUG-1375 的作用，还表现出相互之间的协同效应，提示它们可能结合于多个互补的变构口袋。

基于冷冻电镜技术，研究团队成功解析了上述三种 PAM 分别与 FFA2-G 蛋白复合物的三维结构。结果显示，这些 PAMs 并非作用于同一变构位点，而是分别结合于两个空间上分离的口袋。 4-CMTB 嵌入跨膜螺旋 6 （ TM6 ） 附近的膜界面浅层区域 （称 Site 1 ） ，通过破坏 TM6-TM7 之间的氢键网络促使受体构象重排并进入活化状态；而 AZ-1729 与 cmpd187 则结合在靠近胞内环 2 （ ICL2 ） 上方的口袋 （ Site 2 ） ，通过稳定不同 ICL2 构象调控受体活性及其耦联偏好。

为了进一步理解这些 PAMs 所介导的偏向性调控机制，作者结合微秒级分子动力学模拟、诱导拟合对接与突变验证，深入解析了

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