Science | 细胞内的神秘邮政编码：蛋白质如何精准找到自己的"工位"？

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仅需输入完整氨基酸序列，就能计算蛋白质在核仁、应激颗粒（Stress granule）等无膜结构的分布概率

这就像发现蛋白质除了折叠密码外，还有第二套语法系统。更令人震惊的是，当研究人员用马尔可夫链蒙特卡洛算法（Markov Chain Monte Carlo）生成全新蛋白质时，40%的人工设计序列成功定位到目标区室——这个成功率是传统方法的7000倍！

核仁定位蛋白：AI设计的分子导航仪

在最具挑战性的核仁定位实验中，研究团队创造了10个全新蛋白质（NUC1-10）。这些100个氨基酸长度的序列通过荧光标记（mCherry）在活细胞中展现惊人表现：

NUC1/2/5/6在核仁的富集浓度是对照组的8-15倍

即使移除经典核定位信号（NLS），仍能精准定位

动态追踪显示，人工蛋白在核仁内形成与天然蛋白相似的动态液滴

这证明定位密码是分布式存在的，不依赖特定Motif。

这种特性解释了为何传统方法难以破解定位规律——就像中文的语义需要整句理解，定位密码也分散在整个氨基酸序列中。

致病突变的"导航故障"

研究团队分析了ClinVar数据库中的205,182个致病突变，发现：

截短突变（Truncation）

使蛋白质定位确定性（Shannon熵）下降37%

83%的病例出现区室预测偏移（Wasserstein距离>0.1）

点突变（Missense）

仍有52%改变定位模式

典型案例如RBM20基因突变导致剪接因子（Splicing factor）错误定位于细胞质

通过构建20个致病突变体的活细胞模型，研究人员观察到：

亨廷顿病相关HTT蛋白在突变后形成异常聚集

乳腺癌易感基因BRCA1的核斑定位完全丧失

阿尔茨海默病相关TAU蛋白出现轴突运输紊乱

这为3000多种病因不明的遗传病提供了全新视角。

从实验室到临床：医疗新纪元的曙光

这项发现正在催生三大革命性应用：

1. 精准药物设计

已有抗癌药物通过区室富集效应提高疗效（如转录condensate靶向剂）

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