NASH药物的冰火二十年

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β 拮抗剂（如 Anakinra ）等药物试图阻断 NASH 的“炎症风暴”。抗纤维化赛道也不甘示弱，赖氨酰氧化酶抑制剂（如 Simtuzumab ）和 TGF- β 抑制剂（如 Galunisertib ）等药物试图逆转肝脏的“疤痕化”。

NASH 靶点与机制

资本狂欢的巅峰时刻出现在 2016 年， NASH 领域融资额突破 50 亿美元，创下生物医药行业纪录。 当时的逻辑很简单：全球 25% 的人口有脂肪肝， 15% 会进展为 NASH ，这是一个千亿级市场。 Intercept Pharmaceuticals 的股价在奥贝胆酸的 III 期数据公布前暴涨 300% ，吉利德科学（ Gilead ）斥资 12 亿美元收购 NASH 资产，诺华、辉瑞等巨头纷纷成立专项研发团队。

然而，狂欢背后暗藏危机。许多药物的研发逻辑停留在 “动物实验有效→临床前试验达标→快速推进 III 期”的粗放模式。“当时的药企像赌徒，押注单一靶点，却忽视了 NASH 的复杂性。”例如，奥贝胆酸（ Ocaliva ）作为 FXR 激动剂，通过抑制胆汁酸合成降低肝脏脂肪，但副作用如严重瘙痒（发生率 15% ）和 LDL 胆固醇升高，让患者依从性极低。 Elafibranor 作为 PPAR α / δ激动剂，理论上能同时改善代谢和炎症，但 III 期试验显示其纤维化改善率仅 7.1% （安慰剂组为 3.7% ），未达主要终点。

2.2 2018-2023：临床失败的寒冬

“当潮水退去，才知道谁在裸泳。” 2018 年后， NASH 领域从“资本宠儿”沦为“投资黑洞”。一系列重磅药物的 III 期临床试验接连失败，市场信心崩塌。

Intercept Pharmaceuticals 的奥贝胆酸 自 2016 年以来一直作为治疗原发性胆汁性胆管炎 的药物 。 2020 年， Intercept 向 FDA 申请扩大该药物的标签以包括 NASH ， 被拒绝，理由是其 预期益处存在不确定性。 FDA 审查员还表达了对副作用的担忧， 在 III 期 REGENERATE 试验中奥贝胆酸虽显示纤维化改善（ 23.1% vs 11.9% 安慰剂），但 25mg 剂量组中 45% 的患者出现瘙痒， 10% 因副作用停药。更致命的是，该药导致 LDL 胆固醇升高，可能增加心血管风险。 这两种类效应都与 FXR 的激活有关。

Genfit 的 Elafibranor 在 III 期 RESOLVE-IT 试验中， 72 周后纤维化改善率仅为 7.1% ，远低于预期的 15% 。更讽刺的是，该药在亚组分析中显示对糖尿病患者的潜在益处，但 FDA 认为数据不足以支持加速审批。 Genfit 股价单日暴跌 68% ，市值蒸发 5 亿美元。

吉利德则遭遇了 “三连败”。从 2019 到 2022 年，吉利德先后折戟于 Selonsertib （ ASK1 抑制剂）、 Cilofexor （ FXR 激动剂）和 Firsocostat （ ACC 抑制剂）。其 III 期 STELLAR-4 试验中， Selonsertib 仅使 14.4% 的患者纤维化改善≥ 1 级（安慰剂组为 12% ），被业界称为“精准的平庸”。

临床失败的 NASH 药物一览

这些失败案例背后，隐藏着多重原因。 首先，靶点单一性的致命伤不容忽视。 NASH 是代谢、炎症、纤维化多通路的“连环车祸”，但早期药物仅针对单一环节，如同“用灭火器扑灭森林大火，只浇灭了一棵树”。例如， FXR 激动剂虽抑制胆汁酸合成，却加重了脂质代谢紊乱； PPAR 激动剂改善胰岛素抵抗，却引发心血管风险。

其次，临床终点的选择也存在问题。 早期试验依赖肝活检作为主要终点，但患者招募难（需符合特定纤维化分期）、样本误差率高（ 20% ）、随访周期长（ 2-3 年），导致数据可靠性存疑。“药企希望用一张‘肝脏地图’说服 FDA ，但患者根本不会为了临床试验等三年。”一位临床研究者坦言。

最后，代谢副作用的 “反噬”也让许多药物功亏一篑。 许多药物在改善肝脏指标的同时，加剧了其他代谢问题。例如，奥贝胆酸导致 LDL 升高， Elafibranor 增加体重，这让医生和患者陷入两难境地。

2.3 资本退潮：从“千亿泡沫”到“理性回归”

“当热情褪去，留下的只有冰冷的财务报告。” 2020 年后， NASH 领域融资额断崖式下跌， 2023 年全球 NASH 药物研发支出较峰值缩水 70% 。多家药企选择“断臂求生”：诺华关闭其 NASH 部门，裁员 150 人；辉瑞将 NASH 管线列为“低优先级”；赛诺菲将其 NASH 候选药物授权给中国药企。

幸存者则转向更务实的策略。 联合疗法成为新趋势，如 Resmetirom （ THR- β 激动剂） +ACC 抑制剂，试图通过多通路打击提高成功率。精准分层也备受关注，利用生物标志物（如 FGF19 水平）筛选最可能获益的患者。此外，适应症拓展成为另一种生存法则，瞄准糖尿病合并 NASH 人群，利用已有的代谢药物渠道加速审批。

第三部分：破局之道

从机制革新到临床转化

3.1 机制突破

在经历了单靶点药物的惨痛失败后，科学界终于意识到， NASH 并非单一因素所致，而是一场涉及代谢紊乱、炎症风暴和纤维化“三重奏”的复杂战役。因此，多靶点药物和联合疗法应运而生，成为切断多条致病通路、实现“一药多靶，全面围剿”的关键策略。

3.1.1 多靶点策略

在研治疗 NASH 的三种最常见途径是作用于新陈代谢、纤维化和炎症。靶向新陈代谢的研究最为热门，涉及靶点包括 THR-B ， FXR ， GLP-1R ， PPAR ， FGF21 等 , 联合疗法也展现出较大的潜力。其中 THR- β 、 FGF21 、 GLP-1 前景较为明确。

NASH 研发药物前十靶点及临床阶段

多靶点联合治疗 NASH

a. 代谢 + 抗炎

以 Lanifibranor 为例， Lanifibranor 通过激活 PPAR α 、 γ 、 δ 三个亚型，同时调节脂质代谢（ α ）、抗炎（ γ ）和抗纤维化（ δ ），在 IIb 期 MAESTRO-NASH 试验中展现出显著疗效， 49% 的患者实现 NASH 逆转，肝纤维化改善率较安慰剂翻倍，且安全性更高，未显著增加心血管风险。

b. 代谢 + 抗纤维化

Efruxifermin 模拟天然 FGF21 蛋白，激活肝脏 β -Klotho 受体，抑制脂肪生成、促进脂肪酸氧化，同时抑制 TGF- β信号通路，兼具代谢改善和抗纤维化作用。 IIa 期 HARMONY 试验结果显示，患者肝脂肪含量平均减少 14.1% ，纤维化标志物 Pro-C3 下降 30% ，对糖尿病患者效果尤为显著。

c. 抗炎 + 抗纤维化

Resmetirom 通过激活甲状腺激素受体 β （ THR-

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