主要观点总结
文章讨论了嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）在实体瘤治疗中的挑战和新型策略。虽然CAR-T在血液肿瘤中有效，但在实体瘤中的疗效有限，主要障碍包括肿瘤相关抗原的区分、表达的异质性和运输问题等。文章提到了人表皮生长因子受体2（HER2）在实体瘤中的过表达问题以及现有的治疗策略的挑战。介绍了来自Fate Therapeutics公司的Martin P. Hosking博士的最新研究，其开发出一种新型的CAR-T细胞，能够优先靶向肿瘤细胞上的HER2，同时避免对健康细胞的损害。此外，该研究还展示了新型的H2 CasMab-2抗体，其具有结合肿瘤细胞上错误折叠或胞外片段缺失的HER2蛋白的能力。基于这些技术，研究团队开发出了一款现货型CAR-T细胞产品H2-7E iT，该产品在体外和体内环境中均显示出强大的抗肿瘤活性。
关键观点总结
关键观点1: CAR-T细胞在实体瘤治疗中的挑战。
实体瘤的疗效障碍包括正常组织和肿瘤组织中肿瘤相关抗原的区分困难、表达的异质性和缺乏改善效应细胞向肿瘤微环境的运输等。
关键观点2: HER2在实体瘤中的过表达和治疗挑战。
HER2在多种实体瘤中过表达，现有治疗策略如使用曲妥珠单抗等抗体药物出现心脏和肺部毒性，且存在耐药性问题。
关键观点3: 新型CAR-T细胞和H2 CasMab-2抗体的研发。
Fate Therapeutics公司开发出一种新型的CAR-T细胞，能够优先靶向肿瘤细胞上的HER2。H2 CasMab-2抗体能结合肿瘤细胞上错误折叠或胞外片段缺失的HER2蛋白，而对正常细胞上的HER2结合能力较弱。
关键观点4: 现货型CAR-T细胞产品H2-7E iT的特点和优势。
H2-7E iT是一款iPSC衍生的CAR-T细胞疗法，结合了优先靶向肿瘤来源的HER2的特异性结合剂，以及多种工程化策略，可实现多抗原靶向，避免TGF-β介导的效应子抑制，改善实体瘤的转运，增强效应子的持久性。
关键观点5: 临床试验的进展。
H2-7E iT目前正在进行一项临床试验，以评估其在晚期HER2+患者和其他实体瘤患者中的安全性、药理学和抗肿瘤活性证据。
正文
-
the
-
shelf
）
的同种异体
CAR-T
细胞，该细胞源自诱导性多能干细胞
（
iPSC
）
，旨在
优先
靶向
肿瘤
细胞上的
HER2
，而不会损害表达
HER2
的健康细胞。此外，还
额外进行了多项
基因编辑，以增强和维持其在实体瘤内的活性。
CAR
-
T
细胞疗法在实体瘤中的应用一直受到靶向毒性、脱肿瘤毒性、抗原异质性以及无法同时克服肿瘤微环境中多种不同的耐药机制
（这些机制会削弱抗肿瘤活性）
的限制。
在本研究中
，
研究团队最新披露了一款全新的结合
HER
2
的抗体，称之为
H
2
CasMab-2
（又名
H
2
Mab-250
）
。该
H
2
CasMab-2
抗体主要结合
HER
2
的
IV
结构域第
6
13-617
位氨基酸连续区域
（该区域较靠近膜表面）
。相较而言，
曲妥珠单抗
结合的是第
5
79-625
位氨基酸非连续区域。通过结构解析和体外数据表明，
H
2
CasMab-2
可特异性结合肿瘤细胞上错误折叠或
胞外
片段缺失
（
p
95
）
的
HER
2
蛋白；而对于正常细胞上的正常
HER
2
则结合能力相对较弱。
基于该
H
2
CasMab-2
抗体的特性，研究团队
将该抗体装载到常规的二代
CAR
-
T
细胞上，体外实验数据证实，相较于装载了
曲妥珠单抗
的
CAR
-
T
细胞，其可高效杀伤表达
HER
2
的肿瘤细胞，但不影响正常细胞。基于该验证，研究团队
