Cell | 颠覆认知！染色体形成并非依赖“骨架”，自组织模型重塑教科书

生物探索 · 公众号 · 生物 · 2025-03-25 16:35

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模式图 （Credit: Cell ）

环环相扣：重叠环的奇妙三维排列

更有趣的是，研究人员通过DNA追踪技术观察到，染色体中形成的这些DNA环并非彼此孤立和独立存在，而是以一种高度有序的方式相互重叠的。想象一下，我们用多根绳子在不同的位置打结，这些绳结可能会在三维空间中相互交织在一起，形成一个复杂的网络。染色体中的DNA环也是如此，它们在基因组上相互重叠，形成一种非常精密的、三维的网络结构。这种重叠的环结构对于染色体的进一步浓缩和形成其最终标志性的棒状形态至关重要。研究人员通过对不同染色体区域（例如第5号染色体、第2号染色体以及第14号染色体等）的细致分析，发现这种重叠环的形成模式在不同的染色体上是普遍存在的。他们还巧妙地利用不同尺度的DNA片段（例如1Mb、10Mb和100Mb）进行追踪，进一步证实了这种环的层级结构和普遍性。这种环环相扣、层层叠叠的排列方式，就像我们搭积木一样，通过不断地构建更高级别的结构，最终形成了我们在显微镜下看到的染色体。

“排斥力”显神威：染色体棒状结构的终极秘密

仅仅有DNA环的形成和重叠还不足以完全解释染色体最终呈现出的细长棒状结构。这项研究的另一个至关重要的发现是，这些相互重叠的DNA环之间存在一种微妙但强大的相互排斥的力量（self-repulsion）。想象一下，如果我们把很多带有相同电荷（比如都是负电荷）的小球放在非常近的地方，它们会因为同性电荷的排斥而相互推开，试图占据更大的空间。染色体中的DNA环也存在类似的现象，它们之间存在着一种物理上的排斥力，这种排斥力使得这些环在三维空间中不会仅仅是随机地缠绕在一起，而是会倾向于伸展开来，形成更加细长、规整的结构。为了验证这个想法，研究人员进行了巧妙的实验，他们对野生型细胞（WT cells）和经过TSA处理的细胞（TSA-treated cells）的染色体进行了长度和宽度测量。他们观察到，经过TSA处理后，染色体的长度会显著增加，而宽度则相应减小。TSA是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitor），它的作用是改变染色质的结构状态。

这些实验数据有力地表明，染色质的结构状态会影响DNA环之间的排斥力，从而最终影响染色体的整体形态。更令人信服的是，研究人员还进行了精密的计算机模拟，模拟了在有和没有这种环之间的排斥力的情况下，染色体的形成过程。模拟结果与他们在实验中观察到的真实的染色体形态高度吻合，这为环之间的自排斥是形成染色体棒状结构的关键驱动力提供了强有力的证据。他们甚至模拟了100Mb大小的染色体在不同条件下的形态，并将模拟结果与实验中观察到的2号染色体q臂（chr2 q-arm）的实际数据进行了细致的比较，结果显示了惊人的一致性。

纳米级追踪：以前所未有的精度揭示染色体组织的精细结构

这项研究之所以能够取得如此重要的、颠覆性的突破，很大程度上得益于其所采用的技术——纳米级DNA追踪技术。传统的光学显微镜技术虽然能够观察到染色体的整体形态，但在分辨染色体内部的精细结构方面存在着固有的局限性，例如很难清晰地分辨出单个DNA环的形状、大小和排列方式，以及它们之间的相互作用。而纳米级DNA追踪技术则能够以极高的分辨率，直接在纳米尺度上追踪单个DNA分子的路径。这就像给DNA分子装上了非常精确的“GPS”导航系统，让研究人员能够以前所未有的清晰度看到DNA在三维空间中的折叠方式和运动轨迹。通过这种先进的技术，研究人员得以直接观察到染色体中DNA环的形成、重叠以及它们之间微妙的相互作用，从而为我们揭示了染色体自组织机制的精细结构和动态过程。他们利用这种技术对不同染色体（例如第14号染色体）进行了深入细致的研究，并获得了大量的宝贵数据，这些数据为他们构建染色体形成的新模型提供了坚实而有力的实验证据。此外，研究人员还对经过TSA处理的细胞进行了类似的分析，通过比较处理前后染色体结构的变化，进一步验证了他们提出的自组织模型。