Immunity丨细菌抗肿瘤免疫治疗“双刃剑”的细胞机制

主要观点总结

文章介绍了肿瘤免疫治疗中的瓶颈问题，即肿瘤微环境的免疫抑制特性。文章聚焦于减毒单核细胞增生李斯特菌的生物学特性，探讨了其瘤内定植对免疫微环境的双向调控机制，并提出了基于免疫预激活的协同治疗策略。文章有三大核心发现，并深度解析了背后的机制，存在多个创新性和亮点。

关键观点总结

关键观点1: 文章的核心发现包括瘤内注射Lm的促瘤机制、系统性免疫激活的关键窗口以及治疗范式的重新定义。

通过对减毒李斯特菌的研究，文章揭示了其瘤内定植对免疫微环境的复杂影响，并提出了新的治疗策略。

关键观点2: 文章利用单细胞多组学及TCR测序技术深度解析了背后的机制。

通过单细胞测序、空间代谢组学和TCR测序，文章对免疫细胞的动态变化、代谢特征以及T细胞克隆扩增进行了详细研究。

关键观点3: 文章具有多个创新性和亮点，包括方法上的创新、机制上的新发现以及治疗策略上的突破。

文章通过开发Lm-RFP荧光报告系统等方法上的创新，首次揭示了同一细菌（Lm）通过免疫细胞互作产生完全相反的抗肿瘤效果，并提出了新的治疗策略。

正文

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Lm 可诱导强大的抗 Lm CD8+ T细胞应答。当再次瘤内注射时，这些记忆T细胞被快速招募至肿瘤微环境 ， 展现出双重杀伤机制： 1 . 直接杀伤 ：通过穿孔素 （ perforin） 依赖途径清除感染PMN-MDSCs ；2 . 间接调控 ：促进 DC1s介导的肿瘤抗原交叉呈递，激活内源性肿瘤特异性T细胞 。三、 治疗范式的重新定义 。 静脉预免疫后瘤内加强接种可使 80%小鼠实现肿瘤完全缓解 ， 且疗效独立于肿瘤抗原特异性 。 这种 "免疫记忆召回"策略绕过了传统细菌疫苗依赖肿瘤新抗原的限制。

另一方面，文章利用单细胞多组学及T CR 测序技术对背后机制进行了深度解析 。 具体而言， 单细胞测序显示，瘤内 Lm 注射后PMN-MDSCs占比从基线5%飙升至30%，其CD14/PD-L1双阳性表型与肿瘤进展呈正相关 。 单细胞空间代谢组学揭示， PMN-MDSCs富集区呈现糖酵解增强、ROS水平降低的特征，构成免疫抑制微生态位 。 抗 Lm CD8+ T细胞展现独特的表 观遗传特征：TCF1+干细胞样亚群比例增加，伴随PD-1/Lag3共抑制分子下调 。 单细胞 TCR测序发现，瘤内注射触发Vβ7/Vβ14克隆型扩增，提示抗原特异性T细胞的寡克隆优势 。

本研究 存在多个创新性和亮点。方法上， 开发 Lm -RFP荧光报告系统 ，实时示踪细菌胞内定位 ，且 利用 条件性永生化中性粒细胞（CIN）模型 ，模拟TME中PMN-MDSC分化 。机制上， 首次揭示 同一细菌（ Lm ）通过免疫细胞互作可产生完全相反的抗肿瘤效果 ，且阐明 PMN-MDSC是 Lm 促瘤的关键媒介

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