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膳食中单不饱和脂肪酸（Mono-unsaturated fatty acids，MUFAs）与长寿相关，但是延长寿命的机制尚不清楚。为了揭开这一问题的答案，近日，美国斯坦福大学Anne Brunet研究组在Nature Cell Biology发表了文章Lipid droplets and peroxisomes are co-regulated to drive lifespan extension in response to mono-unsaturated fatty acids，以线虫为研究对象发现线虫体内脂滴与过氧化物酶体共同调节对于单不饱和脂肪酸的响应从而驱动寿命延长的分子机制。饮食对寿命有着很大的影响，虽然高脂肪饮食对寿命有害，但是某些特定的脂质对健康长寿是有益处的【1】。富含单不饱和脂肪酸的地中海饮食，比如橄榄油的摄入会促进人类的长寿，实验中也发现会促进啮齿类动物的长寿。特定的单不饱和脂肪酸比如油酸和棕榈油酸会延长线虫的寿命，但是脂质促进长寿的机制并不清楚。为了揭开这其中可能的机制，作者们首先尝试单不饱和脂肪酸对线虫体内脂滴的影响。为了评估脂滴的数量，作者们使用了无标记成像的光谱方法刺激拉曼光谱散射来检测脂质。通过上调单不饱和脂肪酸的累积或者下调脂肪酶分解代谢，作者们证实会延长线虫的寿命并增加单不饱和脂肪酸的脂滴数量。进一步地，作者们使用脂滴膜蛋白脱氢酶DHS-3与GFP融合，用于评估线虫中的脂滴。作者们发现单不饱和脂肪酸富集会增加肠道中脂滴的数量，而且这一效果与性别无关（图1）。随后作者们想检测膳食中单不饱和脂肪酸对于线虫体内脂滴的影响，通过在食物中增加顺式单不饱和脂肪酸会上调肠道中脂滴的数量同时延长线虫的寿命。相反，如果补充反式不饱和脂肪酸则会减少脂滴数量且无法起到寿命延长的功效。随后通过靶向脂滴合成的基因，作者们发现增加脂滴的数量对于延长寿命非常关键，并且中等年龄（中年）的线虫如果具有更多脂滴的话寿命可以延长33%，说明脂滴数量对于寿命的确很有益处。为了对单不饱和脂肪酸如何影响线虫寿命的进行解析，作者们进行对线虫进行了脂质组学分析。通过对比野生型以及脂滴富集型（敲低染色质调节因子，ash-2 RNAi），作者们发现ash-2 RNAi除了造成单不饱和脂肪酸的累积也会导致很多膜脂质的重塑，膜脂质中多不饱和脂肪酸数量会增加。另外，作者们发现脂质氧化降低，于此相一致的是过氧化物酶体指数降低说明单不饱和脂肪酸累积会降低脂质氧化。通过将GFP与过氧化物酶体运输信号融合，作者们发现ash-2敲低后引发脂滴数量增加会引发过氧化物酶在脂肪储存组织中数量和功能的增加。进一步地，作者们想鉴定出脂滴与过氧化物酶体共同调节所涉及到的基因，发现了一系列与脂滴合成的相关的转录因子和酶参与其中。总的来说，作者们的工作发现了单不饱和脂肪酸延长寿命的机制即脂滴-过氧化物酶体细胞器网络通过上调脂滴数量诱导线虫寿命延长。脂质组学的研究发现会脂滴数量增加的同时脂质氧化程度降低，这一过程需要过氧化物酶体数量和功能的增加。该研究提供了对于衰老新的干预可能性。https://doi.org/10.1038/s41556-023-01136-6
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1. Bustos, V. & Partridge, L. Good ol’ fat: links between lipid signaling and longevity. Trends Biochem. Sci. 42, 812–823 (2017)
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