PNAS丨四川大学叶昊宇等团队研究揭示了VCP在以KPNB1依赖的方式参与DDR过程中的不明确作用

iNature · 公众号 · · 2025-05-21 09:53

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研究通过化学和免疫沉淀质谱联用技术，将 VCP 定义为 KPNB1 相互作用蛋白。

进一步的生化研究阐明了 KPNB1 可直接将 VCP 转运至细胞核内。作者还发现，睡茄内酯 A （ WA ）作为一种小分子，可以通过共价结合 KPNB1 的 CYS 158 位点来延缓 VCP 的核定位。更深入的研究证实， WA 通过阻止 VCP 核定位来影响体内的 DDR 通路，从而成为一种有效的抗肿瘤候选药物。本研究揭示了 VCP 在以 KPNB1 依赖的方式参与 DDR 过程中的不明确作用，并为开发针对这一过程的小分子抑制剂提供了重要的理论基础。

DNA 是细胞内遗传信息的储存库，其完整性和保真性不断受到各种内在和外在因素的威胁。在长期进化过程中，细胞已经发展了复杂且相互连接的 DNA 损伤修复（ DDR ）系统，包括碱基切除修复（ BER ）、核苷酸切除修复（ NER ）、错配修复（ MMR ）、同源重组（ HR ）和非同源末端连接（ NHEJ ）。每条途径都针对特定类型的 DNA 损伤，确保全面协调的反应以维持遗传物质的稳定性。癌症起源于不受控制的细胞增殖。 DDR 的扭曲是癌细胞的标志。 DNA 损伤与修复之间的平衡被破坏，导致基因组不稳定和突变率增加。这导致影响正常细胞生长的遗传改变、肿瘤抑制基因的失活，以及最终癌细胞的生存和增殖。 DDR 的失调为癌细胞提供了生存优势和治疗抵抗性。癌细胞的生存高度依赖于 DDR ，为癌症治疗提供了策略。因此，作为肿瘤治疗靶点的 DDR 通路蛋白受到了广泛的关注和研究。美国食品和药物管理局（ FDA ）已经批准了聚（腺苷二磷酸 - 核糖）聚合酶（ PARP ）抑制剂，包括奥拉帕利、尼拉帕利和鲁卡帕利，用于卵巢癌和乳腺癌的临床治疗。因此，彻底研究 DDR 机制对于增强作者对肿瘤生物学的理解和推动肿瘤治疗策略的创新至关重要。