正文
图3 基因基础的ExWAS分析
2.单变异排除（LOVO）和条件分析
通过单变异排除分析（LOVO）发现，ADH1C、ADH1A和ADH5的单个变异可能显著影响饮酒，而其他显著关联则源于多个稀有变异的共同作用。条件分析显示，某些稀有变异的显著性受到邻近常见变异的影响，其中ADH1A的关联在调整后失去显著性，而GIGYF1、ANKRD12和APC2的关联则保持稳定。
3.性别特异性关联分析
作者按性别分组对参与者进行了基因的聚合分析发现，KDM5B基因与饮酒的关联仅在男性中显著，而其他基因在男性和女性中均显示出显著的关联。这表明遗传因素对饮酒的影响可能存在性别差异。
4.与酒精相关基因中的稀有变异关联
作者评估了174个与饮酒相关的基因中的稀有变异，发现25个基因具有名义显著性，但经过Bonferroni校正后，只有ADH1C基因显著。GWAS区域内的编码变异未表现出显著影响，可能是由于统计能力不足。
5.与饮酒
相关基因的生物功能和组织表达
接着，作者探讨了与饮酒相关基因的生物功能，发现这些基因在与酒精代谢相关的GO通路和KEGG通路中富集，如酒精脱氢酶活性、酪氨酸代谢和脂肪酸降解。这些结果验证了遗传发现的生物学有效性。
图4 与饮酒相关基因的生物学功能
作者又利用TissueEnrich R包分析了与饮酒相关基因在不同组织中的表达，发现六个基因在肝脏中富集，且SERPINA1在所有肝脏细胞类型中广泛表达。
通过Gene-SCOUT评估基因相似性，发现GIGYF1与ANKRD12相似性最高，且这两个基因在大脑，尤其是小脑中强烈表达。研究还揭示了ANKRD12和GIGYF1在小脑中的独特时空表达模式，提示这两个基因可能影响大脑功能，为酒精相关脑损伤的研究提供了新线索。
图5 研究中识别的稀有变异基因的功能分析
6.饮酒相关基因的表型关联
通过表型全关联研究（PheWAS）系统评估了与饮酒相关基因与健康表型的关系，发现82个基因-表型和380个变异-表型关联中，分别有81.7%和47.4%与炎症和血液生化指标相关。GIGYF1和ANKRD12表现出显著的表型关联，前者与HbA1c和葡萄糖呈正相关，与胆固醇水平呈负相关；后者与中性粒细胞百分比和中性粒细胞-淋巴细胞比率呈正相关，而与淋巴细胞百分比和总蛋白水平呈负相关。这些结果强调了饮酒与炎症及代谢紊乱之间的潜在联系。此外，研究还发现ANKRD12与流体智力评分和配对匹配任务表现显著相关，而GIGYF1与穹窿束的分数各向异性和反应时间存在名义关联。孟德尔随机化分析未能确认认知与饮酒之间的因果关系，表明这些关联可能源于ANKRD12和GIGYF1的多效性效应。变异-表型关联分析还显示与多条白质束（如左侧内囊前肢、胼胝体膨大部和左侧额枕束）存在显著的分数各向异性相关性。这些结果强调了与饮酒相关基因对认知功能和白质的潜在影响。
