Nature | 化疗何时最佳？揭开乳腺癌精准治疗的新篇章

主要观点总结

本文研究了雌激素周期对乳腺癌化疗效果的影响，发现动情期启动化疗能显著提高疗效，而黄体期则可能削弱治疗效果。研究揭示了肿瘤微环境在黄体期的变化，尤其是巨噬细胞数量和上皮-间质转化的增强，这些因素共同降低了化疗的敏感性。研究还从小鼠模型到人类数据进行了跨物种验证，初步证明了雌激素周期对化疗敏感性的影响在人类中也有一定的临床意义。

关键观点总结

关键观点1: 雌激素周期对乳腺癌化疗效果的影响

研究发现，动情期启动化疗能显著提高疗效，而黄体期可能削弱治疗效果。揭示了肿瘤微环境在黄体期的变化，包括巨噬细胞数量和上皮-间质转化的增强，这些变化降低了化疗的敏感性。

关键观点2: 跨物种验证

研究从小鼠模型到人类数据进行了跨物种验证，初步证明了雌激素周期对化疗敏感性的影响在人类中也有一定的临床意义。

关键观点3: 节律医学的潜力

研究强调了节律医学的重要性，并指出生物节律在不同癌症类型及其他疾病治疗中的作用可能比我们想象的更为重要。节律医学的未来发展方向十分广阔，可以通过精准判断和利用患者的生物节律，开发出更加个性化和动态优化的治疗方案。

正文

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（Credit: Nature ）

a. 多日体内成像（IVM）实验设计与代表性图像

左图：描绘了实验设计流程，通过体内多日成像观察同一区域的肿瘤细胞克隆动态。实验中使用带有荧光标记的MMTV-PyMT小鼠模型，并在肿瘤上安装乳腺成像窗口。

右图：展示了五只小鼠在首次成像（顶部）和后续成像（底部）中的肿瘤细胞克隆代表性图像。图中矩形框选出部分克隆的样本，用于后续分析。

b. 克隆大小及增殖速率的时间动态

图中展示了单个克隆细胞数量（克隆大小，右上图）和克隆增长速率（右下图）随时间的变化。结果显示，不同克隆在周期性条件下表现出明显的扩增和退缩模式。

c. 克隆增殖速率的同步变化

左侧图（I和II）：表明在生理周期正常的小鼠中，肿瘤细胞克隆的增殖速率具有同步性，克隆的扩增和退缩呈现周期性波动。

右侧图：与此对比，切除卵巢的小鼠（OVX）中，肿瘤克隆的同步性显著减少，进一步验证了雌激素周期对细胞增殖动态的调控作用。

d. 克隆同步性的统计分析

小提琴图展示了有雌激素周期（Ctrl，n=5只小鼠）和去卵巢小鼠（OVX，n=4只小鼠）中同步增殖/凋亡克隆百分比的对比。结果表明，正常生理周期的小鼠中同步克隆比例显著更高（*P < 0.05）。

e-f. 细胞增殖标志物的免疫荧光染色

通过EdU（DNA合成标志）和PHH3（有丝分裂标志）的免疫荧光染色，分析了动情期和黄体期肿瘤细胞的增殖水平。e. EdU实验结果显示，动情期肿瘤中的DNA合成细胞数量显著高于黄体期。

f. PHH3实验结果进一步支持了动情期有更高的细胞增殖率，统计分析结果显示差异显著（*P < 0.05，**P < 0.01）。

乳腺癌化疗的“最佳时机”——雌激素周期的惊人发现

乳腺癌治疗一直以来被认为是“技术”与“药物”的比拼，但该研究表明，治疗的“时间”可能同样关键。研究发现，雌激素周期（oestrous cycle）的阶段性变化对乳腺癌新辅助化疗（NAC）效果有着显著影响，这一发现为优化化疗时机提供了新的可能性。

在小鼠乳腺癌模型中，研究人员分别在动情期（oestrus）和黄体期（dioestrus）启动化疗，发现两者效果存在显著差异。在动情期进行化疗时，肿瘤细胞的死亡率显著高于黄体期，肿瘤体积的缩小也更加明显。这种差异不仅局限于短期效果，还延续至长时间观察中——在动情期启动化疗的小鼠，其生存期显著延长，肺部转移的发生率显著降低。

研究进一步揭示了雌激素周期对化疗敏感性差异的潜在机制。首先，在动情期，肿瘤细胞的增殖活跃度更高，这使得以快速增殖细胞为靶点的化疗药物（如蒽环类药物）效果更为显著。其次，动情期的肿瘤微环境更加有利于药物递送。研究发现，黄体期的肿瘤血管直径较小，这可能限制了化疗药物的有效分布。此外，黄体期肿瘤内巨噬细胞（macrophages）的数量显著增加，而这些细胞与肿瘤化疗耐药性密切相关。

化疗的“阻碍者”——微环境如何在黄体期扮演关键角色？

癌细胞并不是孤军奋战，它们生活在一个复杂的微环境中，而这个环境可能会在黄体期（dioestrus）成为化疗的“阻碍者”。该研究揭示了肿瘤微环境在黄体期的显著变化，尤其是巨噬细胞（macrophages）数量的增加和上皮-间质转化（epithelial-to-mesenchymal transition, EMT）现象的增强，这些因素共同降低了化疗的敏感性。

首先，巨噬细胞的角色尤为突出。研究发现，在黄体期，肿瘤内部和周边的巨噬细胞数量显著增加。这些细胞并非普通的“旁观者”，它们能够 通过释放促炎性因子和生长因子，为癌细胞构建一个“庇护所 ”。巨噬细胞还会通过促进血管新生和抑制T细胞活性，进一步削弱化疗药物的效果。 研究通过抗体介导的巨噬细胞耗竭实验发现，去除巨噬细胞后，黄体期肿瘤对化疗的敏感性得到了显著提升，这直接证明了它们对化疗耐受性的关键作用。

其次， EMT现象在黄体期的增强进一步加剧了化疗的难度 。EMT是肿瘤细胞获得侵袭性和迁移能力的重要机制，同时也与化疗耐药密切相关。在黄体期，肿瘤中的EMT细胞比例显著升高。这些细胞表现出更强的抗药性，能够规避化疗药物对快速增殖细胞的靶向作用。研究通过荧光标记的EMT报告系统进一步确认了这一现象，显示黄体期肿瘤中E-cadherin（上皮标志物）表达显著减少，而Vimentin（间质标志物）表达显著增加。

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