你是一喝酒就脸红吗？多项研究：喝酒脸红者更易衰老、出现大脑中Aβ病理加重、炎症因子分泌减少等问题，增...

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图1. ALDH2 rs671变异与Aβ病理的相关性

那么，这个基因变异是如何撬动AD病理进程的呢？

谜底指向一种危险的代谢物—— 4-HNE（4-羟基-2-壬烯醛）。 研究描绘出一条清晰的分子级联反应：

1. ALDH2活性降低： rs671变异首先导致关键的解毒酶ALDH2功能减弱。

2. 4-HNE蓄积： ALDH2失活使得毒性醛类物质4-HNE（4-羟基-2-壬烯醛）在体内大量堆积。

图2. ALDH2活性对Aβ40/42比率的影响

3. 锁定目标蛋白： 研究发现4-HNE，特别是其（ R ）-4-HNE对映体，能够与C99（Aβ前体蛋白的C末端片段）的 Lys53 残基发生席夫碱反应，改变C99的空间结构，使其更倾向于在高尔基体中生成 Aβ40。 这种结构变化可能导致Aβ40生成增加，Aβ42生成减少，从而改变Aβ40/42比例。 正如下图所示，与天然底物相比，4-HNE修饰的底物使Aβ40/42比例升高了1.47倍！

图3.（ R ）−4-HNE通过与C99的Lys53残基发生共价结合来增加Aβ40/42比例

4. 运输助力： 雪上加霜的是， 4-HNE还会驱动APP蛋白更多地滞留在高尔基体，并增强其与分选受体SORL1的相互作用，进一步为Aβ40的“增产”创造条件。 它甚至能促进APP从内质网“逆行”返回高尔基体，为这条有害的生产线持续“供料”。

图4.（ R ）−4-HNE通过席夫碱反应与C99的Lys53残基结合，导致C99的位置发生偏移，进而使Aβ40/42比例增加

更进一步，研究者在APP/PS1小鼠模型中人为抑制Aldh2活性。 他们完美复刻出了上述的理论流程：小鼠大脑中Aβ40水平飙升，Aβ40/42比例显著升高（特定脑区升高1.48-1.83倍，P < 0.05）， 为上述分子机制提供了强有力的活体验证。

然而，危害远不止于此。ALDH2功能的缺失，还悄然瓦解了大脑的“清道夫”防线—— 小胶质细胞。

研究发现，在BV2小胶质细胞模型中，一旦ALDH2活性被削弱，这些免疫细胞吞噬清除Aβ的能力便急剧下降。 这表明ALDH2活性降低可能通过影响小胶质细胞的功能，加剧Aβ在大脑中的积累和扩散。

更令人忧心的是， 在Aβ斑块周围巡逻并试图将其“围剿”的微胶质细胞数量也明显减少。 这一关键免疫防御功能的崩溃，在接受ALDH2抑制剂治疗的APP/PS1小鼠以及携带rs671变异的AD患者大脑中都得到了印证：斑块周围小胶质细胞聚集不足，伴随着Aβ斑块更肆无忌惮地扩散。

图5. ALDH2活性降低对小胶质细胞功能的影响

小结

综上所述，这些实验结果共同揭示了

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