2025AACR：值得关注的ADC靶点和药物

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GC 细胞表现出优异的细胞结合活性， EC ₅₀ 范围为 0.1-1.0 nM （图 3 ） [ 3] 。

此外， HDM2017 表现出强大的靶标介导的内化活性，实现了 43-75% 的内化效率。 HDM2017 在一系列表达 CDH17 的肿瘤细胞系中显示出有效的体外抗肿瘤活性。 HDM2017 处理导致 CDH17 人 CRC （ 71~97% TGI ）和 GC （ 71~90% TGI ）异种移植模型中的肿瘤生长显着抑制，表明 HDM2017 有可能为胃肠道癌症患者提供临床益处。

图 3 . HDM2017 的 A ACR 信息

02

MSLN ADC

MSLN （ Mesothelin ，间皮素）是一种细胞表面分子，以成熟形式表达为通过糖基磷脂酰肌醇键固定在细胞膜上的 40 kDa 蛋白。

MSLN 结构主要由 细胞外结构域，包含一个信号肽、一个成熟肽和一个跨膜锚定区以及跨膜锚定区组成（图 4 ） [ 4] 。

其中成熟肽部分在细胞表面表达，是抗体药物和免疫疗法的主要靶点， MSLN 通过跨膜锚定区固定在细胞膜上，使其能够稳定地表达在细胞表面。

图 4 . 间皮 素基因及其编码的蛋白质的示意图

MSLN 在体内与很多信号通路相关，如通过与可溶性或细胞表面 MSLN 相互作用， MSLN 可以触发 Akt 、 ERK1/2 和 JNK 信号通路。

Akt 和 ERK1/2 信号转导的下游作用包括抑制 Bim 、 Bad 和 Bax ，然后抑制细胞凋亡和 / 或刺激 Bcl-xl/Bcl-2 导致细胞存活。 Akt 、 ERK1/2 和 JNK 通路显示会增加基质金属蛋白酶 7 （ MMP-7 ）的表达，从而导致细胞迁移和侵袭速率。 MMP-7 通路也可以通过 SGK3/FOXO3 和 p38 通路。 SGK3/FOXO3 信号转导也被证明会导致 DKK1 的下调和表达，从而增加细胞迁移（图 5 ） [ 5] 。

MSLN 的异常与很多疾病相关，在许多实体瘤中过表达，包括卵巢癌、胰腺癌、子宫内膜癌、肺癌和结直肠癌等。

图 5 . MSLN 介导的相关信号通路

自发现以来， MSLN 一直是各种方式的抗肿瘤疗法开发的目标，有很多不同在研药物类型，包括抗体、 CAR-T 和多种 ADC 药物等。

2.1 PF-08052666

PF-08052666 是由辉瑞与和铂医药合作开发的一种靶向 MSLN 的 ADC ，通过 可裂解的甲磺酰基嘧啶三肽连接子将抗 MSLN 单克隆抗体与新型拓扑异构酶 1 抑制剂 SGD-12280 连接而得 。

PF-08052666 旨在通过新型抗体、差异化有效载荷和更高的药物抗体比 （ DAR ）来克服上一代抗 MSLN ADC 的缺点（图 6 ） [ 6] 。

在体外， PF-08052666 通过向 MSLN 阳性细胞递送有效载荷来驱动直接细胞毒性，旁观者对共培养的 MSLN 阴性细胞进行旁观者杀伤活性，并在生理相关浓度的可溶性 MSLN 存在下保持细胞毒性。

在体内， PF-08052666 在各种肿瘤类型（包括卵巢癌、肺癌和结直肠癌）的细胞系和患者来源的异种移植模型中优于基于 DM4 的抗 MSLN 基准 ADC 。这些数据支持 PF-08052666 正在进行的晚期实体瘤患者 1 期临床试验，该试验目前正在招募（ NCT06466187 ）。

图 6 . PF-08052666 的 A ACR 信息

2.2 RC88

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