Science | 别再只怪吃得多！研究发现中年内脏脂肪扩张的关键“脂肪建造师”

生物探索 · 公众号 · 生物 · 2025-04-30 16:35

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中年发胖的“真相”：新生脂肪细胞竟是主力？

首先，研究人员使用了小鼠模型来模拟人类的中年发福过程。他们发现，与人类类似，雄性小鼠在进入中年（约12个月大，相当于人类的40-50岁）后，体重显著增加，而这主要归因于脂肪组织质量的增加，尤其是在内脏区域。有趣的是，雌性小鼠在中年体重的增加则相对温和。这与人类观察到的性别差异也吻合，男性似乎比女性更容易出现典型的腹部肥胖。

为了弄清这些增加的内脏脂肪是来自现有细胞变大还是新细胞生成，研究人员利用了谱系追踪（lineage tracing）技术，可以永久性地标记成熟脂肪细胞。结果令人震惊：在12个月大的雄性小鼠的内脏脂肪组织中，超过80%的脂肪细胞是新近产生的！这与年轻成年小鼠内脏脂肪细胞极低的更新率（turnover rate）形成了鲜明对比。这意味着，中年内脏脂肪的快速扩张，不仅仅是现有脂肪细胞的体积增大，更主要的是由大量新生脂肪细胞贡献的。

伴随这种活跃的脂肪生成，这些中年小鼠也出现了典型的代谢异常，包括脂肪细胞体积增大（adipocyte hypertrophy）、内脏肥胖（visceral adiposity）、能量消耗降低（reduced energy expenditure）以及胰岛素抵抗。这些现象与人类中年肥胖及相关代谢问题高度相似，说明小鼠模型很好地再现了这一过程。

这项发现颠覆了“年龄增长导致脂肪生成能力下降”的普遍观念，至少在内脏脂肪这个特定部位的中年阶段是如此。那么，是谁在中年阶段“解锁”了脂肪生成的加速键呢？

脂肪生成加速的“内因”：是细胞变了，还是环境变了？

脂肪细胞来源于脂肪祖细胞（Adipose Progenitor Cells, APCs）。这些APCs是存在于脂肪组织基质血管组分（stromal vascular fraction, SVF）中的一类间充质干细胞（mesenchymal stem cells）。新的脂肪细胞生成需要APCs的增殖（proliferation）和分化（differentiation）。

研究人员猜想，中年内脏脂肪的活跃生成，可能是因为中年的APCs本身发生了变化，获得了更强的脂肪生成能力（cell-autonomous capacity）；或者，是因为中年的身体环境（age-associated microenvironment）发生了改变，刺激了APCs。

为了验证这一点，他们进行了精巧的细胞移植实验（transplantation）。他们从中年（12个月大）和年轻（2.5个月大）雄性小鼠的内脏脂肪中分离出APCs，将两组APCs混合后，移植到年轻小鼠的皮下脂肪（subcutaneous WAT, sWAT）中。移植4周后检查发现，来自中年小鼠的APCs产生的脂肪细胞数量，比来自年轻小鼠的APCs高出约2.5倍。这项实验强有力地证明，中年的APCs自身就具备了更强的脂肪生成潜能。

他们还进行了反向移植实验：将年轻小鼠的APCs移植到中年小鼠体内。结果显示，在移植后的时间范围内，年轻APCs的脂肪生成速度与移植到年轻小鼠体内相似，没有显著提升。这说明，虽然中年环境长期可能对APCs有影响，但在相对短期的实验窗口内，细胞本身的内在能力差异是更主要的因素。

此外，他们还测试了老年（18个月大）小鼠的APCs，发现其脂肪生成能力相比年轻小鼠的APCs反而显著下降，只有中年APCs的约五分之一。这进一步强调了中年APCs脂肪生成能力增强是年龄依赖性且阶段性的现象。

中年特有的“脂肪建造师”：CP-A细胞的发现

为了从分子层面理解中年APCs为何能力超群，研究人员对年轻（2.5个月大）和中年（12个月大）小鼠内脏脂肪中的APCs进行了单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）。这项技术可以区分APCs的不同亚群，并分析每个细胞的基因表达特征。

他们鉴定了五类主要的APCs亚群：脂肪干细胞（adipocyte stem cell, ASC）、中间祖细胞（intermediate adipocyte progenitor, IAP）、定型前脂肪细胞1和2（committed preadipocyte 1, CP-1; CP-2）以及一个新的、年龄富集的亚群，被命名为CP-A（committed preadipocyte, age-enriched）。

分析不同年龄组APCs的构成发现，CP-A细胞在年轻小鼠中数量极少。但在中年小鼠中，CP-A细胞的比例显著增加。具体来说，在9个月大的小鼠内脏APCs中，CP-A细胞只占6.32%，而到12个月大时，这一比例飙升至34.23%！随后在18个月大时又急剧下降到1.81%。这表明CP-A细胞确实是一个在中年阶段内脏脂肪中特异性富集的群体。

轨迹分析（trajectory analysis）显示，在中年小鼠的APCs中，脂肪干细胞（ASC）可以沿着一条独特的发育轨迹分化形成CP-A细胞，而年轻小鼠的ASC则主要形成CP-1和CP-2。这说明CP-A是中年阶段新出现的脂肪生成“主力军”的前体细胞。