【终极解密】BCS II 和 IV 类普通制剂关键性溶出曲线

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本案例研究结果就是作者最终幡然醒悟的 0.1% SLS：难溶性药物必定研究原料药粒度分布，以吻合上 0.1%SLS 测得的参比制剂溶出曲线为目标的粒径就是我们期待结果，但该研究绝对无需采用人体试验来验证！

3．参比制剂所具备的此种形状溶出曲线就是：

(1) 体内外相关性（IVIVC）曲线；

(2) 有区分力的曲线；

(3) 力促仿制制剂生物等效性 ( BE ) 试验 1 次性成功的曲线；

(4) 也是此类原研药必定存在的「那根筋」；

(5) 还是……

这条「机密曲线」是日本国家药检所 1993 年成立溶出度研究小组的「学术结晶」，并经数年实践得以验证的「科研成果」，故该机构在 1998 年引领全国开展《药品品质再评价工程》时，就仅采用溶出度试验评价手段了。本人 2003 年 8 月前去进修时，他们已是应用得炉火纯青。

我们可通过查询日本药审中心 ( PMDA ) 网站上任何 1 个《仿制药研发申报资料概述（简称日本 IF 文件）》找到该技术要点被贯彻实施的印证。本人回国 13 年，接触了几百个品种的原研制剂多条特征溶出曲线剖析工作，均验证了日本专家的论断。

令人深感遗憾的是，该案例研发人员却耽溺于：

1．理念：唯美国马首是瞻，按美国公开的实验条件将仿制制剂溶出行为做到与原研制剂一致后就信以为真地开展预 BE 试验了。结果惨遭失败；且作者还使用「屡见不鲜」一词，可见被蒙蔽的次数还真不少！其实，本人多年前就已明确告知该位同仁「溶出度试验的要义与奥妙」，可对方不愿接受，还以此案例来否定溶出度试验的「作用强度」。

2．推荐：放下「多条溶出曲线均需与原研制剂一致」的执念，先小做 1 个 BE 预实验也许是更好的选择。在下认为：在有 N 条溶出曲线与原研药不一致的前提下去开展人体试验（这也说明制剂研发人员的水平仍有待提升），就是「赌博行为」，因为目前国内（预）BE 实验费用高企、周期漫长，所以该建议并不现实（莫非都去印度做？让印度人赚得盆满钵满？），请各家制剂研发人员和研发总监自行斟酌决断。

3．观点：建立有预测力（与 BE 相关）的溶出度方法，除了使其溶出介质与生理条件更加接近之外，只有通过获得 BE 试验结果之后反推与体外溶出结果的关联性，才能验证和改进。这种漠视日本专家研究成果，非要「以身试法」，非要事必躬亲开展人体试验去筛选处方，或是去验证某种理论（如 IVIVC、从而排除掉自认为不重要的溶出曲线）的学术观点，不客气地讲、是一种不负责任的专业导向。

日本学者早在 20 年多前就已找到并确立每一类口服固体制剂体内外相关性的、规律性的溶出曲线，并制订了详尽的《如何测得原研制剂多条特征溶出曲线指导原则》。本人 2009 年伊始、将编撰完成的 10 万多字译稿置于丁香园「溶出度研究专栏」内供大家借鉴，只可惜先前行业不重视药剂（因为 BE 试验没有失败的潜规则导致无人研究溶出！），现在又不愿撷取日方早已成熟的、直截了当的、单刀直入的方法与技巧，真是令在下唏嘘不已、扼腕叹息。

案例 2

谢老师解读：

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