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摘要号4130 CGP检测胰胆道恶性肿瘤中的BRCA1/2 基因回复突变
BRCA1和BRCA2的胚系突变会增加胰腺癌的患病风险。BRCA基因变异的肿瘤患者对铂类化疗或PARP抑制剂（PARPi）治疗更敏感。然而，二次回复突变（revGA）可能会修复BRCA蛋白的功能，从而降低肿瘤对铂类和PARPi的敏感性。研究采用CGP检测了7707例胰胆道恶性肿瘤的组织标本中的4种类型基因变异：碱基替换，插入/缺失，重排和拷贝数改变。大多数的患者都为复发，耐药或转移性胰胆道癌。RevGA指的是任何可以引起阅读框修复的无义突变或框移突变。7707个肿瘤组织样本中，417个（5.9% ± 0.5%）可检测到≥1个致病性的BRCA基因变异；预测205个（2.9% ± 0.4%）样本中有BRCA的胚系突变（gBRCA GA）。女性患者中，致病性BRCA GA的发生率更低（182/417; 43.6%；p = 0.02）；但gBRCA GA的突变率女性无显著差异（96/205; 46.8%）。所有患者中，49.1%为女性。12个肿瘤标本中含有潜在的revGA：其中7个胰导管腺癌，2个为胰腺泡细胞癌，2个为胆囊腺癌，1个为胰胆管癌-未定型。12例含有revGA的患者中，10例已经发生转移。潜在revGA包括3种类型：重叠缺失（7例），补偿性的框移突变（4例）和无义突变（2例）。在1例患者中检测到2个基因缺失，其都可能引起框移突变。7例患者明确检测到gBRCA突变，3例患者检测到体细胞BRCA突变，2例患者可疑有BRCA的胚系或体细胞突变。检测了2例患者多个不同时段的肿瘤标本，发现revGA存在时间异质性。总体人群中，KRAS的突变率为57.1%，BRCA突变患者和非突变患者KRAS突变率相似，分别为58.8%和58.3%。这一研究通过检测7077例胰胆道恶性肿瘤，在5.9%的患者中检测到≥1致病性BRCA GA，其中接近50%为gBRCA GA。BRCA中revGA的发生尽管罕见，但部分患者在肿瘤发展过程中，会出现revGA，且观察到三种形式的revGA。
摘要号4086 CGP检测胆道肿瘤的TMB和共存突变基因，探寻靶向和免疫治疗的可能性
既往研究发现胆道肿瘤（BCT）中DNA修复通路的突变率为13%。肿瘤突变负荷（TMB）较高的黑色素瘤，NSCLC和微卫星不稳定性高（MSI-H）的肿瘤对免疫治疗敏感，能从免疫检查点抑制剂的治疗中获益。目前，关于BCT的TMB检测及的研究较少，TMB与可靶向体细胞突变的关系未知。研究者采用Foundation Medicie开发的CGP检测了309例患者的组织标本，测序基因包括236个癌症相关基因，19个癌症常见融合基因相关的47个内含子。对碱基替换，插入缺失，基因融合／重排，拷贝数变化，TMB和MSI状态均进行了评估。TMB定义为所评估的1.25Mb编码基因上，每兆碱基中发生的体细胞编码碱基变异数的总和。并将其分为TMB高中低3组：高（TMBH；≥20 mut/Mb），中（TMBI；6 - 19mut/Mb）和低（TMBL；< 6mut/Mb）。309例患者中，60例患者的TMB≥6 mut/Mb，其中9例（15%）为TMBH，51例（85%）为 TMBI。对这部分患者进行了进一步的临床特征分析。其中3例（5%）的患者为MSIH，18例（30%）为MSS。患者的中位年龄为59岁（范围：29-86），35例（58%）为女性，多数患者为肝内胆管细胞型肝癌（n = 31; 52%）；28例（47%）患者为诊断时为晚期。23例（38%）患者既往接受过放疗，28例（47%）接受过手术治疗，3例（5%）接受过免疫治疗。最常见的共存突变基因包括TP53（N=35；58%）。在7例（12%）患者中检测到APC突变。TMBH的患者相比于TMBI的患者，DNA修复通路相关基因（MSH6，BRCA1，BRCA2，ATM，MLH1，或MSH2）的突变率显著更高，发生率分别为78%和16%（p < 0.0001）。此外，TMBH和TMBI组的PIK3CA突变率也存在显著差异（44% vs 10%，p < 0.0001）。相比于TMBH的患者，TMBI的患者有显著更长的中位总生存，分别为43周和110周，p=0.003。这一研究提示，在BTC中，DNA修复通路和PIK3CA的突变可能与TMBH相关。对BCT患者TMB和相关可靶向基因突变的检测，是非常有临床意义的，可以探寻BTC患者靶向和免疫治疗的可能性。
