【争鸣】重审FTO在白血病中的癌基因作用丨BioArt特别推荐

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有趣的是，突变的IDH1/2正好可以将α-KG还原为D2-HG，使α-KG的水平降低，导致α-KG依赖的双加氧酶无法发挥酶活性。IDH-mut可以抑制依赖α-KG的DNA羟化酶（TET家族蛋白）和组蛋白去甲基化酶（Jumonji家族）的活性，所以 高甲基化水平正是IDH-mutant AML的特征 。

那么关键问题来了，突变的IDH是否可以抑制也是α-KG 依赖的FTO的活性呢？

在这篇Letter论文中，研究人员首先检测了突变的IDH是否能影响m6A的整体水平。通过在293T细胞中稳定过表达野生型IDH以及2种IDH突变体——IDH2 R140Q和IDH2 R172K，发现 过表达突变型IDH可以显著的升高RNA m6A水平 （ 下图 ）。

同时，细胞接受突变型IDH抑制剂AG-221处理后，FTO的表达不受影响，而IDH-mut细胞的m6A水平降低（ 下图 ）。

以上结果说明IDH-mut可以显著地提高m6A水平，那么FTO在IDH-mut的细胞中是否仍发挥去甲基化酶的作用呢 ？研究者利用CRISPR构建了FTO敲除（FTO KO）的细胞系，并假设，如果IDH-mut是通过竞争性的抑制FTO活性来实现m6A的增加，那么敲除FTO将对IDH-mut细胞的m6A水平没有影响，却能提高野生型IDH细胞的m6A水平。 正如他们假设的一样，m6A在IDH2-WT/FTO-KO细胞中显著上升，而在IDH2-MUT/FTO-KO细胞中几乎没有变化 （ 下图

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