主要观点总结
该文章主要探讨了微卫星稳定型结直肠癌（CRC）的免疫治疗问题，特别是自然杀伤（NK）细胞在其中的作用。文章介绍了中山大学徐瑞华/鞠怀强团队的重要研究成果，该研究发现线粒体代谢酶ACAT1可通过核转位促进肿瘤微环境中NK细胞的浸润和激活，从而增强NK细胞的抗肿瘤免疫反应。研究还揭示了ACAT1在CRC中的具体作用机制，并指出ACAT1的核转位过程受到肿瘤微环境因素的影响。此外，研究还发现ACAT1的核内转位与患者的预后密切相关，未来可能成为CRC预后的一个重要生物标志物。
关键观点总结
关键观点1: 文章主要介绍了微卫星稳定型结直肠癌（CRC）的免疫治疗问题，特别是NK细胞的作用。
CRC通常对免疫疗法反应较差，需要寻找改善肿瘤微环境的方法，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。
关键观点2: 研究发现线粒体代谢酶ACAT1可通过核转位促进NK细胞的浸润和激活。
ACAT1的表达水平与NK细胞浸润程度呈正相关，通过核转位过程，激活多个免疫相关因子的表达，促进了NK细胞的募集和活化。
关键观点3: 研究揭示了ACAT1在CRC中的具体作用机制。
在免疫刺激作用下，ACAT1会发生磷酸化并转移到细胞核中，发挥乙酰转移酶活性，通过乙酰化NF-κB家族成员p50，激活多个免疫相关因子的表达。
关键观点4: 营养匮乏的肿瘤微环境因素会抑制ACAT1的核转位过程。
ACAT1的核内转位与患者的预后密切相关，可能成为CRC预后的一个重要生物标志物。
关键观点5: 研究为开发新的CRC免疫治疗方案提供了理论依据。
基于ACAT1的研究结果，未来可能开发出新的CRC免疫治疗方法。
正文
近期，
中山大学徐瑞华/鞠怀强团队就发表了一项重要研究成果。他们发现，线粒体代谢酶
ACAT1可通过核转位的方式促进肿瘤微环境中NK细胞的浸润和激活，从而增强NK细胞的抗肿瘤免疫反应
。
具体来说，通过对CRC患者的多组学与生存数据进行系统性分析，
研究人员先是发现，线粒体代谢酶ACAT1的表达水平与NK细胞浸润程度呈正相关
。随后的进一步研究发现，
在免疫刺激（如IL-18）作用下，原本定位在线粒体中的ACAT1，会在丝氨酸60（S60）位点发生磷酸化，并转移到细胞核中，发挥乙酰转移酶活性，且能在细胞核中特异性乙酰化NF-κB家族成员p50的赖氨酸146（K146）位点，进而削弱其DNA结合能力和转录抑制功能，激活多个免疫相关因子
（如CCL5、CXCL10）
的表达，这进一步促进了NK细胞的募集和活化，增强了NK细胞对CRC细胞的杀伤能力，从而抑制癌症进展
。
此外，研究还发现，营养匮乏的肿瘤微环境因素会抑制ACAT1的核转位过程，而核内ACAT1 S60磷酸化水平下降与NK细胞浸润减少、预后不良密切相关
。
研究发表在
Signal Transduction and Targeted Therapy
上[1]。
为了探讨在CRC中，肿瘤代谢对NK细胞功能的具体影响。研究人员对CRC患者的多组学数据和生存数据进行了系统分析，并排查了与促进NK细胞浸润的代谢相关蛋白。根据分析结果，排在前3名的分别是谷胱甘肽S-转移酶mu2（GSTM2）和铜胺氧化酶3（AOC3），以及线粒体乙酰辅酶A乙酰转移酶1（ACAT1），其中前两种酶的免疫功能已被广泛报道，因此研究人员主要关注了ACAT1。
接下来通过进一步验证，研究人员发现，ACAT1蛋白表达水平与1-2期CRC患者肿瘤微环境中NK细胞浸润程度呈正相关。且ACAT1高表达与也CRC患者的总生存率更高有关。
随后在构建的CRC小鼠模型中，研究人员发现，只有在免疫系统正常的小鼠体内，ACAT1才能显著抑制肿瘤生长，提示ACAT1的抗肿瘤作用依赖免疫系统。而进一步的流式细胞术等一系列试验证实，ACAT1能够增加肿瘤组织内的NK细胞数量及其活性
（表现为增加了NK细胞介导的细胞毒性基因，如
IFNG
,
RAC1
的表达）
。
