主要观点总结
Timothy Noël教授课题组开发了一种模块化流动化学平台，可简化杂原子-CF3结构单元的合成。该平台使用氟化铯作为唯一氟源，从有机前体中生成NCF3、SCF3和OCF3阴离子，无需依赖全氟烷基前体试剂。这种方法提供了一种更环保的合成含三氟甲基的杂原子分子的途径，并具有通过流动化学技术促进制造工艺可扩展性的潜力。该研究还避免了使用对环境有威胁的全氟烷基材料，为更可持续的氟化合物合成打开了大门。
关键观点总结
关键观点1: 研究背景
最近，人们对加入与杂原子相连的三氟甲基（如三氟甲氧基、三氟甲硫基和N-三氟甲基）的兴趣日益浓厚，因为这些新兴氟化单元可以调节亲脂性、抗氧化性和酸碱性，但在API中的代表性却远远不足。
关键观点2: 研究目的
开发一种能够在合成后期从简单的非氟化有机分子合成这些单元的方法至关重要，理想情况下，这将涉及使用廉价且广泛可用的碱性氟化物源，以避免进一步污染。
关键观点3: 研究方法
作者基于之前对氯化硫中氯氟交换的研究，决定利用流动化学技术进行这些转化。由于表面积增加，有机中间体与不溶性氟化物盐之间的混合得到改善，这种设计提高了多次氟化物添加的效率。
关键观点4: 研究成果
该研究成功生成了NCF3、SCF3和OCF3阴离子，并证明它们可以与多种亲电试剂反应，用于合成带有杂原子-CF3的分子。该研究还将这种方法应用于各种API中间体，包括源自密集功能化的替格瑞洛、氯那唑酸类似物、匹伐他汀和乌米非韦的中间体，证明了与复杂分子结构的兼容性以及不同N保护基团的结合。
关键观点5: 研究展望
该研究提出了一种更环保的合成含三氟甲基的杂原子分子的方法，避免了使用对环境有威胁的全氟烷基材料，为更可持续的氟化合物合成打开了大门。
正文
图1. 研究背景
（图片来源：
Science
）
最近，人们对加入与杂原子相连的三氟甲基的兴趣日益浓厚，如三氟甲氧基(OCF
3
)、三氟甲硫基(SCF
3
)和N-三氟甲基(NCF
3
)（图1A）。这些新兴的氟化单元进一步调节亲脂性、抗氧化性和酸碱性。尽管这些片段很有吸引力，但它们在API中的代表性却远远不足，占总含CF
3
药物的不到10%。主要障碍在于缺乏将它们整合到分子骨架中的合成方法（图1B）。此外，这些定制试剂的制备通常涉及多个步骤的繁琐过程，从而产生大量氟化废物。因此，开发在合成后期从简单的非氟化有机分子合成这些单元的方法至关重要。理想情况下，这将涉及使用廉价且广泛可用的碱性氟化物源，以避免进一步污染。化学加——
合成化学产业资源聚合服务平台。
本文的策略旨在开发一种多功能方案，该方案能够按需生成N-、S-和O-CF
3
阴离子并促进它们立即用作亲核试剂（图1C，反应设计）。该策略需要使用碱性氟化物盐作为氟源，结合每个单元的适当前体来制备三氟甲基杂原子阴离子。前体应(i)实验台稳定，(ii)可商购或易于制备，(iii)具有高原子经济性。从概念上讲，作者设想的机制涉及通过两个连续的氯-氟交换反应从这些前体中顺序制备三氟甲基，最终添加氟化物以产生所需的亲核试剂。然后，这些活性物种将立即与合适的亲电试剂反应以形成新的C-N、C-S或C-O键。
作者基于之前对氯化硫中氯氟交换的研究，决定利用流动化学技术进行这些转化（图1C，反应器设计）。由于表面积增加，有机中间体与不溶性氟化物盐之间的混合得到改善，这种设计提高了多次氟化物添加的效率。这种方法提供了更高的安全性，因为所有形成的中间体都包含在微流体系统中。此外，通过在CF
3
X阴离子发生器下游集成一个反应模块，实现了阴离子与亲电试剂的无缝反应，为带有杂原子-CF
3
单元的分子衍生化提供了一个发散且精简的平台。
研究始于引入NCF
3
片段。作者推断受保护的亚胺基二氯（图2，
1-3
）可作为合适的前体，通过与氟源反应生成NCF
3
(PG)阴离子，从而通过三个连续的碳氟键形成获得亲核物种。这些前体可以从廉价且易得的起始原料中获得，以克为单位，带有不同的保护基（Ts
1
>30 g、Cbz
2
>4 g、Boc
3
7 g）。此外，
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N标记的亚胺基二氯也很容易合成[(
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N)Ts
1
>3 g]，从而可以获得同位素标记的含
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NCF
3
的产品。由于试剂
1
是固体，而试剂
2
和
3
是液体，因此它们与光气的结构相似性引起的安全问题在一定程度上因其物理状态而得到缓解。此外，
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具有良好的热稳定性，仅在温度高于180 °C时才会发生分解。
