主要观点总结
本文讲述了一篇发表在Cell上的研究文章，关于微生物次生代谢产物对T细胞的影响，特别是约氏乳杆菌的色氨酸代谢产物IPA如何通过激活T细胞，影响宿主对αPD-1的敏感性。文章从假设开始，通过科研推理和假设迭代，逐步验证，最终确定了IPA的作用机制和与T细胞之间的关系。
关键观点总结
关键观点1: 肠道微生物对肿瘤免疫微环境和ICB治疗的影响。
研究者通过对小鼠的粪便移植实验验证了肠道菌群可能影响αPD-1治疗敏感性。
关键观点2: 约氏乳杆菌是影响αPD-1敏感性的关键微生物。
研究发现约氏乳杆菌的丰度在αPD-1敏感性小鼠中明显高于耐受性小鼠。
关键观点3: IPA（吲哚丙酸）是约氏乳杆菌代谢产物中影响T细胞的关键物质。
研究者通过一系列实验确定了IPA通过激活T细胞促进宿主对αPD-1的敏感性。
关键观点4: IPA促进Tpex细胞的产生，这是一种能够长期维持功能的T细胞亚群。
IPA通过促进Tcf7的转录表达，诱导激活了Tpex细胞。
关键观点5: 约氏乳杆菌与肠道其他微生物的协同作用产生IPA。
研究发现约氏乳杆菌与孢梭菌协同作用，通过ILA产生IPA，从而提高αPD-1的治疗敏感性。
正文
这里也是柯霍氏法则的验证，通过色氨酸代谢底物的缺失，来分析约氏乳杆菌具体产生分泌的关键因素是否是从色氨酸代谢过程中产生的，这样也不会产生肯定后件的逻辑谬误，不清楚肯定后件的话，可以看看《科研的推理和逻辑》和《信号通路是什么鬼？》系列
），结果发现缺乏色氨酸后，的确影响了约氏乳杆菌诱导的αPD-1敏感性。
那么问题又来了，既然是约氏乳杆菌的色氨酸代谢造成了αPD-1敏感性，而且这个代谢产物是通过约氏乳杆菌分泌造成的，那么具体是什么代谢物质诱发的呢？他们对约氏乳杆菌上调的血浆色氨酸相关代谢物进行了分析，发现了IPA（吲哚丙酸）。到这里为止，这个课题的假设已经经过了多次的迭代，现在已经不再是原有的微生物诱导了αPD-1敏感性。通过一步步地深入分析，假设已经迭代成了约氏乳杆菌代谢过程中的色氨酸代谢产物IPA会通过激活T细胞，导致宿主对于αPD-1敏感。一个课题的假设，就是通过这样一步步迭代，并进行验证，然后推进的，特别是CNS的主刊的文章中，大家可以深刻感受到这样的假设迭代的推进（
假设迭代就是通过已知信息，或者通过实验结果，对原有的假设进行进一步分析后，进行了校准，或者更换了原有假设的方向，不清楚假设迭代的话，可以去看看《信号通路是什么鬼？》系列和《科研的逻辑和推理》
）既然假设IPA是引发宿主对于αPD-1敏感的关键，那么就需要进一步验证，那么就直接通过IPA来进行实验，查看αPD-1敏感的相关表型就可以了。结果也的确显示出，约氏乳杆菌衍生的IPA，可以通过CD8+T细胞促进αPD-1的敏感性：
那么既然展示了IPA通过影响CD8+T细胞促进αPD-1的敏感性，那具体是咋影响的呢？他们对微环境的T细胞进行了单细胞测序，并对T细胞亚群进行了分簇（
下图的UMAP图大家应该能看懂了吧，这个可以理解成以基因表达作为主成因的多重PCA进行降维后的图，不清楚的话，可以去看看《夏老师带你读文献》和《列文虎克读文献》
），结果发现IPA可以促进T细胞产生Tpex细胞（耗竭的T细胞前体），这群T细胞亚群能够长时间维持其功能，在T细胞耗竭后还能拥有自我更新和长期增殖的功能。也就是说IPA可以通过促进Tpex细胞，诱导和维持CD8+ T细胞的免疫反应，从而促进αPD-1的治疗敏感性：
那么IPA是怎么促进Tpex细胞增多的呢？Tpex细胞分化的关键基因，就是Tcf7，他们发现IPA可以表观调控Tcf7的转录，通过促进Tcf7的SE（超级增强子）区域的H3K27的乙酰化修饰，促进了Tcf7的转录表达，诱导激活了Tpex细胞：
但有意思的事情又来了，他们通过单独培养约氏乳杆菌后发现，约氏乳杆菌根本不能产生IPA，而只能产生ILA（吲哚-3-乳酸）。而单独给小鼠施用ILA并不能增强小鼠血浆IPA含量，也不能促进αPD-1的治疗敏感性。这课题感觉就要完蛋了……但是他们提出了新的假设，假设约氏乳杆菌需要和别的肠道微生物协同作用，才能通过ILA产生IPA，从而产生表型，而已知孢梭菌会将ILA转化为IPA。通过实验发现，的确两种细菌同时饲喂给小鼠后，的确增强了小鼠血浆的IPA含量，并且提高了αPD-1的治疗敏感性。而通过对于孢梭菌中将ILA转化为IPA的关键酶LDHA转入大肠杆菌，并施用这样的大肠杆菌和约氏乳杆菌同时移植给小鼠，确定了孢梭菌的LDHA起到了关键作用（
