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Cell Metab丨索马鲁肽Semaglutide通过大脑Adcyap1+神经元“定向燃烧脂肪”

BioArt · 公众号 · 生物 · 2025-06-02 08:37

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（ hM3DGq ）重新激活这些神经元，模拟 Semaglutide 的效果。结果显示，激活这些神经元后小鼠的食物摄入减少、体重下降，呼吸交换率（ RER ）降低（脂肪氧化增加），与 Semaglutide 效果一致。原位杂交显示， Semaglutide 激活的 NTS 神经元中 57% 表达 Adcyap1 ，化学激活 Adcyap1+ 神经元导致持续的食物抑制和脂肪利用，同时轻微影响恶心行为，此外，已知介导恶心反应的 Gfral + 神经元也被 Semaglutide 激活，但清除后不影响减重效果，仅轻微降低应激激素释放。

在高脂饮食诱导的肥胖（ DIO ）小鼠中，清除 Adcyap1+ 神经元后观察 Semaglutide 的长期效果， Adcyap1+ 神经元缺失的小鼠减重效果减弱（脂肪流失减少 50% ），但肌肉流失无差异，这表明 Adcyap1+ 神经元是 Semaglutide 长期减重的必需介质，且优先调控脂肪代谢。随后，该团队进行了与上述调节相关的神经环路分析，发现 NTS 的 Adcyap1+ 神经元本身几乎不表达 GLP-1R ，而是通过 AP 的 GLP-1R 神经元被激活， Adcyap1+ 神经元投射至饱腹感相关脑区（如 PVH 、 DMH ），而非厌恶相关区域（如 CeA ），这解释了为何清除 Adcyap1+ 神经元大幅减弱减重效果，但对恶心行为影响较小。