Cell丨肠道微生物对植物化学物的代谢才是饮食调控PI3Ki抗癌活性的关键

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P450 酶的诱导剂，从而降低 PI3K i 的血药浓度及抗癌活性。高碳水化合物、低植物化学物饮食 也 可与 PI3 Ki 协同治疗小鼠癌症，抑制肠道微生物组的抗生素也有同样效果。因此， 饮食通过植物化学物 - 微生物组 - 肝脏的相互作用影响抗癌药物的活性 。

研究人员共采用了三种饮食：未纯化物质组成的常规饮食、利用纯化物质设计的碳水丰富的 标准饮食 （ CPD ） 以及生酮饮食，在胰腺癌小鼠模型上与 PI 3 K 抑制剂联用，观察治疗效果。饮食本身对肿瘤生长没有影响，生酮饮食相较于常规饮食显著增加肿瘤对 PI 3 Ki 的敏感性；然而， CPD 同样能增加肿瘤对 PI 3 Ki 的敏感性，程度与生酮饮食相当。这个现象在多种 PI 3 Ki 和多种临床前模型中都观察到。那么这种现象的机制是什么？首先，研究人员发现，纯化饮食无论其常量营养素组成如何，都能通过一种并非抑制胰岛素的机制来增强 PI 3 Ki 的抗癌功效。随后，研究人员利用抗生素去除肠道微生物，发现增 强 常规饮食小鼠中 PI 3 Ki 的治疗效果，治疗效果与 CPD 组相当；然而 CPD 组接受抗生素处理并不能进一步提高治疗效果。这种饮食诱导的疗效增强源于更高的 PI 3 Ki 药物浓度，即提高药代动力学。

肠道微生物如何调控多种 PI 3 Ki 的药代动力学？将 PI 3 Ki 在体外与小鼠或人粪便分离的细菌进行共孵育，并没有观察到直接的药物代谢物，排除肠道微生物对 PI 3 Ki 的直接代谢。随后，研究人员分析不同饮食对肝脏中基因表达的影响。 多种 CYP 转录本的表达情况，包括人类主要药物代谢酶 （ CYP ） CYP3A4 的小鼠直系同源基因 Cyp 3 a 11 ，被生酮饮食、 CPD 以及抗生素显著抑制。 CYP3A 酶催化 C- 羟基化反应， 生酮饮食、 CPD 和抗生素显著抑制 PI 3 Ki （ 阿培利西布 ） 的羟基化水平 。

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