正文
TME
内的细胞生态位方面取得了重大技术进步，揭示了它们的动态和复杂本质。
先进的成像技术、单细胞测序、空间转录组学、多重高分辨率成像技术和生态位标记策略使研究人员能够识别不同的细胞群并绘制它们在肿瘤内的空间组织图。
通过识别对细胞生态位维持和肿瘤进展至关重要的特定标记物或信号通路，利用细胞生态位内的脆弱性开发有效的治疗策略的具有巨大临床潜力。
图3. 肿瘤微观和宏观环境
4.免疫宏观环境
肿瘤引起的免疫系统扰动的影响超出了局部肿瘤免疫环境，涉及肿瘤发生过程中全身免疫景观的显着改变。
在整个肿瘤进展过程中，癌细胞、免疫细胞和非免疫基质细胞产生的旁分泌分子并释放到心血管系统中，其作用超出了局部
TME
。
已经确定了在癌症进展过程中导致免疫调节分子释放的几种机制：
1)首先，肿瘤本身可以以自分泌方式作用于邻近的肿瘤和非肿瘤细胞，导致免疫和非免疫细胞的激活
2)其次，化疗药物可能会加剧恶性和非恶性细胞中通常活跃的细胞衰老程序，从而导致大量促炎细胞因子（例如白细胞介素）分泌
3)第三，遗传不稳定的肿瘤细胞激活
DNA
损伤传感器，产生
1
型干扰素或激活炎症小体和
IL- 1
β的产生，作用于基质细胞和骨髓祖细胞
4)第四，受患者饮食和环境影响的微生物元素可导致激活表达模式识别受体的细胞并释放炎症分子，例如
IL-6
、
IL-1
β 和肿瘤坏死因子
(TNF)
。
5)最后，遗传不稳定的肿瘤细胞或周围基质和免疫细胞产生的应激诱导代谢物也可以主动释放到循环系统中。
图
4. 促肿瘤性骨髓失调的局部和全身驱动因素
5.衰老和癌症
大多数癌症发生在
60
岁以上的人群中。
癌症与年龄相关的增加可归因于多种因素，包括慢性遗传损伤的积累、表观遗传漂变、组织微环境的改变（包括衰老细胞的增加）以及适应性和先天免疫的变化。
这些因素可以改变组织稳态，从而改变适应性，从而能够选择对这种改变的景观做出反应的突变细胞的增殖扩张。衰老还会影响
ECM
，
ECM
是肿瘤相关成纤维细胞和其他非肿瘤细胞分泌的
TME
的核心成分。
ECM
通过机械传导调节肿瘤细胞行为。衰老的成纤维细胞释放的分子可诱导肿瘤细胞发生显着变化，影响信号传导途径、活性氧
(ROS)
反应和代谢，以及从增殖休眠中苏醒。
衰老是一种应激反应，其特征是增殖稳定停止，细胞形态、基因表达、染色质状态发生变化，以及细胞因子分泌增加。
由于缺乏衰老状态的金标准标记，衰老细胞的明确识别变得复杂。此外，还有几种密切相关的细胞状态，例如静止、休眠、滞育和耐药持久（
DTP
）细胞，它们与衰老细胞具有共同的特征。此外，衰老领域的经典观念认为衰老细胞的增殖停滞是不可逆的，但越来越多的证据表明衰老也是可逆的。
在癌细胞中，衰老可由基因毒性应激（由化疗或放疗引起；称为“治疗诱导的衰老”）、氧化应激或过度激活的有丝分裂信号传导引发。
增殖抑制在短期内被认为对癌症治疗有益。然而，从长远来看，衰老癌细胞的持续存在可能是不利的，因为它会产生发炎的微环境，从而充当肿瘤促进剂。有一种所谓的衰老疗法，通过杀死衰老的癌细胞、成纤维细胞和附带影响的正常细胞，从而避免癌症中衰老的不良表型效应。基于这些考虑，提出了
一种“一拳两拳”的癌症治疗方法，包括先进行衰老诱导疗法，然后进行衰老疗法。
这种疗法需要了解哪些促衰老药物与抗衰老药物的组合最活跃，以及这些药物对的背景依赖性。
6.新陈代谢、饮食和癌症
癌症中代谢和细胞能量学的广泛失调表明，代谢改变不仅仅是肿瘤发生的附带结果，而且是肿瘤发生和进展的选择性要求。
在癌变早期，癌细胞被选择进行代谢重编程，最大限度地提高微环境中营养物质的生产和供应，以满足异常生长所需的代谢需求。然而，肿瘤代谢与全身代谢之间的相互关系在很大程度上仍未被探索。
在
TME
中，癌细胞利用非癌细胞以提供代谢支持并补充营养贫乏的肿瘤环境，而在宏观环境中，肿瘤通过分泌特定的信号分子或改变营养的可用性直接改变宿主的全身代谢，或通过免疫系统对远处器官代谢重编程间接改变全身代谢，促进癌症相关的全身表现，包括转移、抗癌抵抗治疗、癌症相关恶病质和死亡。由于
全身代谢的这些改变很早就开始，了解它们可以指导并能够设计旨在保护宿主代谢和限制晚期癌症的全身表现的策略。
此外，
代谢紊乱以及受运动等因素影响的健康生理状态的变化可能会影响癌症的发生和进展，并且可能涉及宿主基因组、饮食、身体状态、生理状态和微生物组之间的相互作用。
大约
4%
–
8%
的癌症直接归因于肥胖，但随着肥胖率的增长，这一统计数据将迅速增加，特别是在低收入和中等收入国家国家。尽管减少肥胖和增加定期身体活动的策略是明显的干预措施，具有预防或治疗癌症的潜力，但肥胖与癌症之间的机制联系仍不清楚。
图5. 癌症作为一种全身性疾病
7.昼夜节律和癌症
肿瘤
-
宿主动力学的一个鲜为人知的方面涉及对癌细胞行为和治疗反应的潜在时间影响。昼夜节律描述的是光、温度和地球环境其他方面的
24
小时振荡，以及由几乎所有哺乳动物细胞中存在的基因编码分子振荡器（“生物钟”）驱动的基因表达和生理学的每日波动。
哺乳动物生物钟基于转录-翻译反馈环，其中最关键的是转录因子CLOCK和BMAL1形成的异二聚体驱动PERIOD (PER1–3) 和 CRYPTOCHROME (CRY1 和2) 的表达。
PER2
和
CRY2
均已被证明可以影响肿瘤抑制因子
P53
，
CRY2
还会刺激癌蛋白
c-MYC
的周转，这些可能解释与昼夜节律异常相关的癌症发病率增加。另外也有研究表明，免疫反应受损可能会导致昼夜节律破坏时肿瘤生长增加。
8.神经系统与癌症
近年来，中枢神经系统和周围神经系统已成为肿瘤与宿主相互作用的关键组成部分。神经系统控制着生理伤口愈合、组织发育和器官发生，以及整个生命过程中的体内平衡和可塑性，但神经系统似乎在癌症的调节中也发挥着重要作用。具体来说，
突触和旁分泌神经元活动以及癌症固有的神经特征
可以控制癌症的发生、生长、扩散和治疗抵抗；相反，肿瘤会对神经系统产生负面影响，甚至对其进行重新编程，导致有害的反馈循环。此外，
神经系统通过免疫系统失调、血管生成改变和更广泛的全身效应影响癌症生物学和癌症治疗反应。
转化癌症
-
神经科学的未来研究将需要解决三个要点：
（
1
）绘制神经癌症相互作用的图谱（例如突触、旁分泌和全身），包括神经递质、神经营养蛋白、神经肽和激素的类别与不同的肿瘤实体和疾病阶段相关，这需要结合分子成像、循环生物标志物以及新鲜切除的肿瘤组织的形态学、神经生理学和分子分析；
（
2
）开发信息丰富的生物标志物来监测特定患者的神经癌相互作用；
（
3
）建立最佳的联合治疗伙伴，例如免疫疗法。由于神经病学、精神病学和内科领域有超过
