主要观点总结
本文介绍了复旦大学附属中山医院的博士团队关于巨噬细胞M2极化在肿瘤微环境中的研究，特别是GSDME在其中的作用。研究发现在抗PD1治疗的肝细胞癌患者中，GSDME主要在恶性细胞和巨噬细胞中表达，与抗PD1治疗耐药和不良预后有关。通过一系列实验，研究团队发现GSDME通过结合PDPK1促进PI3K-AKT信号通路的激活，导致巨噬细胞的M2极化，从而促进肿瘤免疫微环境的变化和HCC的抗PD1治疗耐药。药物Eliprodil通过阻断GSDME和PDPK1的结合，有效抑制巨噬细胞的M2极化，提高HCC的抗PD1治疗敏感性。
关键观点总结
关键观点1: 研究背景
文章探讨巨噬细胞M2极化在肿瘤微环境中的影响，特别是在抗PD1治疗的肝细胞癌患者中GSDME的作用。
关键观点2: 研究内容
研究发现GSDME主要在恶性细胞和巨噬细胞中表达，与抗PD1治疗耐药和不良预后有关。通过一系列实验，探究了GSDME如何影响巨噬细胞的M2极化。
关键观点3: 研究结果
研究发现GSDME通过结合PDPK1促进PI3K-AKT信号通路的激活，导致巨噬细胞的M2极化。药物Eliprodil通过阻断GSDME和PDPK1的结合，有效抑制巨噬细胞的M2极化，提高HCC的抗PD1治疗敏感性。
关键观点4: 文章亮点
文章从抗PD1耐药的样本中发现GSDME的新功能，并通过设计药物Eliprodil成功抑制巨噬细胞M2极化，提高抗PD1治疗敏感性。研究思路清晰，验证得体。
正文
）。而GSDME敲除后，巨噬细胞pSTAT1和pSTAT6水平的变化减轻了，同时也降低了M2标记基因的表达。在巨噬细胞中GSDME的敲除，除了抑制巨噬细胞的M2极化之外，还抑制了HCC细胞的增殖：
那么GSDME是如何影响巨噬细胞的M2极化的呢？他们分析了敲除GSDME后下游基因表达的变化，对于DEGs（差异表达基因）分析后发现，PI3K-AKT信号通路得到了富集（
PI3K-AKT信号通路是比较常见的信号通路之一，通过激活PI3K-AKT可以影响很多其他信号通路，同时PI3K-AKT信号通路也能影响巨噬细胞的M2极化，不熟悉PI3K-AKT信号通路的话，可以去看看《信号通路是什么鬼？》系列复习下
）。通过WB结果，GSDME的敲除，导致巨噬细胞中pPDPK1和pAKT的磷酸化降低。通过免疫共沉淀，他们发现GSDME能与PDPK1结合。而截段的GSDME与PDPK1的coIP结合分析，则发现GSDME的281-512位氨基酸序列片段，对于GSDME与PDPK1结合十分重要：
巨噬细胞中GSDME的敲减，并不会影响敲除PDPK1后的HCC发育，也就是说GSDME对小鼠巨噬细胞极化和HCC进展的调节作用，可能是通过PDPK1蛋白磷酸化介导的。那么AKT1在这里是否又位于GSDME的下游呢？他们敲减了AKT1后，并没有影响GSDME和pPDPK1的表达，也就是说AKT1可能位于GSDME和pPDPK1的下游。而敲减了AKT1后，巨噬细胞的极化也受到了抑制。那么这样的话，GSDME和PDPK1的结合，以及PDPK1的磷酸化，可能是位于PI3K-AKT信号通路激活的上游，而GSDME和PDPK1的结合则是关键诱因。于是他们假设如果能设计出GSDME的281-512位氨基酸片段与PDPK1的抑制药物，那么就能解决GSDME导致的巨噬细胞M2极化影响。于是他们对GSDME和PDPK1的结合位点进行了药物设计和筛选，然后找到了Eliprodil，它可以显着抑制巨噬细胞中GSDME和PDPK2之间的互作，从而抑制GSDME激活的PI3K-AKT信号通路（
这个药物设计其实非常出色，他们把命题的内涵定义成了GSDME和PDPK1的结合导致了PI3K-AKT信号通路的激活，影响了巨噬细胞M2极化，也就是缩小了命题的外延，这样设计的药物避免了直接敲除GSDME或直接抑制PI3K-AKT信号通路会造成的肯定后件的逻辑谬误，不清楚命题的外延和内涵，以及肯定后件逻辑谬误的话，可以去看看《科研的推理和逻辑》和《列文虎克读文献》
）：
而Eliprodil在抑制了GSDME和PDPK1的结合后，不但抑制了PI3K-AKT信号通路的激活，以及巨噬细胞的M2极化，同时通过抑制GSDME介导的巨噬细胞M2极化，也提高了HCC的肿瘤免疫微环境中的抗肿瘤作用，并提高了抗PD1治疗的疗效：
最后他们形成了这样的示意图，巨噬细胞中GSDME通过结合PDPK1，促进了PDPK1的磷酸化，并激活了AKT的磷酸化，从而激活PI3K-AKT信号通路，导致了巨噬细胞的M2极化，导致肿瘤免疫微环境的变化，促进了HCC的抗PD1治疗耐药。而Eliprodil通过阻断GSDME和PDPK1的结合，抑制了巨噬细胞的M2极化，提高了HCC的抗PD1治疗的敏感性：
这篇文章其实很有意思，从抗PD1耐药的样本中，发现了GSDME的表达，而通过分析找到了GSDME在细胞焦亡以外的具体功能。最后通过设计药物，阻碍GSDME与PDPK1的结合，抑制了HCC的抗PD1耐药。总的来说，整篇文章的思路都很清晰，验证也十分得体，是一篇很不错的文章。好了，今天就先策到这里吧，有兴趣的话可以看看原文，祝你们心明眼亮。
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本文为夏老师个人观点，仅讨论文章本身，对超出文章以外的内容并不多做评价，如有异意，欢迎在评论区讨论
