正文
TG4010是一种靶向黏蛋白1(MUC1)抗原的治疗性疫苗，通过病毒载体修饰表达MUC1和白细胞介素-2，诱导及增强细胞的免疫应答反应。Ramlau等对ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者进行了Ⅱ期临床试验，结果显示TG4010与化疗联合使用的方案在晚期NSCLC的治疗中是可行的。另一项ⅡB期临床研究(NCT00415818)表明，TG4010可加强化疗对晚期NSCLC的作用。该试验纳入148例ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，随访6个月后发现，试验组患者(74例)的
无进展生存率为43.2%
，对照组(74例)为35.1%，提示TG4010可以改善晚期NSCLC化疗方案的疗效。一项Ⅱb/Ⅲ期临床研究(NCT01383148)结果显示，在晚期NSCLC患者的治疗中，与单独化疗相比，TG4010疫苗联合化疗可以
显著延长患者的中位无进展生存时间
，且在特定亚组(非鳞癌及三阳性活化淋巴细胞TrPAL组)中患者总体生存率显著改善。此外该研究也进一步探索了CD16、CD56、CD69活化淋巴细胞的临床应用，结果表明它们可以帮助筛选更有潜力从疫苗治疗方案中获益的非鳞癌患者。
1.2 L-BLP25
L-BLP25是由BLP25脂肽、三种脂质和免疫佐剂单磷酰脂质A构成的脂质体疫苗。L-BLP25疫苗能够经过靶向MUC1，诱导细胞免疫反应，可能导致表达MUC1的肿瘤组织产生免疫排斥反应。Palmer等开展了晚期NSCLC的Ⅰ期临床试验，结果显示，患者对L-BLP25疫苗的耐受性较好，且疫苗能诱导患者自身机体发生细胞免疫应答反应，为进一步的临床探索和应用奠定了基础。Butts等开展了一项ⅡB期临床试验，纳入171例ⅢB或Ⅳ期NSCLC患者，入组患者在一线化疗或放化疗后病情稳定。结果显示，疫苗组患者的中位生存时间与对照组比较差异无统计学意义。研究表明，晚期NSCLC患者的L-BLP25维持治疗是可行的。接种疫苗后的常见不良反应为流感症状，注射部位的不良反应和环磷酰胺引起的恶心症状等。一项随机双盲Ⅲ期试验纳入Ⅲ期不可手术患者，随机分配接受脂质体BLP25疫苗或安慰剂治疗，结果发现接种疫苗组和安慰剂组的总体生存率比较差异无统计学意义，后研究停止。
1.3 黑色素瘤相关抗原A3(MAGE-A3)
MAGE-A3是癌睾抗原的一类，主要在肿瘤组织中表达。此外，MAGE-A3还在胚胎发育阶段、睾丸及胎盘组织中表达。MAGE-A3通过细胞表面的人类白细胞抗原分子呈递给特定的T细胞，激发免疫反应。Vansteenkiste等开展了Ⅱ期临床试验，纳入已接受根治性手术治疗的ⅠB～Ⅱ期NSCLC患者，随机接受疫苗或安慰剂治疗。结果表明，疫苗能够诱导细胞和体液免疫反应且患者具有良好的耐受性，中位术后时间达到44个月后，疫苗组的术后复发风险较安慰剂组降低8%，而疫苗组的总生存期及无疾病间期未延长。随后的Ⅲ期临床试验(NCT00480025)发现，MAGE-A3组(1515例)与安慰剂组(757例)的无病生存期分别为60.5个月与57.9个月，并无实际治疗效果。目前，MAGE-A3疫苗在NSCLC免疫治疗中的进一步研究因为疗效欠佳已经停止。
1.4 纽约食管鳞状细胞癌1(NY-ESO-1)
癌睾抗原的代表性抗原之一为NY-ESO-1，NY-ESO-1在生殖细胞和胎盘细胞中的表达受限，而在肿瘤细胞中重新表达，属于肿瘤特异性抗原。NY-ESO-1是免疫疗法的优选靶点抗原，它不仅引起体液和细胞免疫反应，还因为限定的表达方式避免了可能的脱靶毒性。近年来，NY-ESO-1癌症疫苗的研究和临床试验已取得了很大进展。为了增强疫苗接种效力，研究者通过疫苗佐剂暴露主要组织相容性复合体Ⅰ类限制肽来增强细胞毒性CD8+T淋巴细胞活性。另一种策略是诱导CD4+T细胞免疫反应，引发CD8+T淋巴细胞的活性，最具免疫原性的NY-ESO-1是与CD4+和CD8+T细胞反应均相关的NY-ESO-180-109和NY-ESO-1157-165。增强NY-ESO-1疫苗接种反应的另一种方法是使用初次接种和加强接种方案，包括先接种一种癌症疫苗(初次接种)，然后再接种第二种疫苗(加强接种)。目前已有学者进行了NY-ESO-1疫苗的Ⅰ期临床试验，结果表明，患者对疫苗耐受良好；其中2例肺癌患者体内诱导了特异性的CD4+和CD8+T细胞免疫应答反应且疗效评价稳定，可见NY-ESO-1疫苗具有一定的临床应用前景。目前更多的NY-ESO-1疫苗Ⅰ期临床试验以及相关的研究(NCT02122861、NCT02387125)正在进行中。
1.5 CIMAvax-EGF
CIMAvax-EGF疫苗的成分为表皮生长因子受体(EGFR)蛋白耦合蛋白。CIMAvax-EGF疫苗经过触发表达EGFR的癌细胞，激发免疫系统，产生特异性免疫反应。在NSCLC患者中开展的一项随机Ⅱ期临床研究，证明了CIMAvax-EGF疫苗在临床应用的安全性，
接种疫苗后51.4%(35/69)的患者产生良好的抗EGF抗体应答反应
，而对照患者未产生抗EGF抗体应答反应。虽然晚期肺癌患者接种疫苗后没有明显的生存改善，但年龄＜60岁的患者和达到抗EGFR抗体滴度的患者具有一定的生存获益，且疫苗组较对照组有改善患者生存获益的趋势。在另一项针对ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者的Ⅲ期临床研究中，一线化疗后的患者随机分配到疫苗治疗组或对照组，结果显示，与对照组相比，疫苗治疗组患者的血清EGF水平明显降低，且疫苗治疗可有效诱导患者体内产生抗EGF抗体应答反应，患者可耐受长期CIMAvax-EGF疫苗治疗；疫苗治疗组与对照组的中位生存时间比较差异有统计学意义。目前，新的CIMAvax-EGF疫苗相关的临床试验正在推进中。
