正文
2. 细胞因子疗法有望开启肿瘤免疫疗法下一波“浪潮”
细胞因子由多种细胞类型分泌产生，是细胞活性的调节因子，在肿瘤和自身免疫性疾病中应用前景广阔。
主要包括白介素（IL2、IL12、IL15等）、干扰素（IFN）、肿瘤坏死因子（TNF）、趋化因子等。目前，在研的细胞因子疗法通过长效化、局部注射、联合用药等方法试图解决半衰期短、毒性大等安全性问题。IL-2、IL-10、IL12和IL-15是白介素类药物热门靶点。高剂量重组IL-2曾被FDA批准用于治疗转移性肾细胞癌和黑色素瘤，但仍存在安全性不佳的问题。ImmunityBio的全球首创的IL-15激动剂今年4月被FDA批准用于非肌层浸润性膀胱癌患者，IL-15相关的临床试验已经启动170多项。白介素类疗法有望开启肿瘤免疫疗法下一波“浪潮”，克服IO耐药和IO不响应的问题。建议关注国内白介素类产品布局先行者：信达生物、奥赛康、恒瑞医药、三生国健、智翔金泰等。
2.1. 细胞因子疗法在肿瘤和自免疾病中开发潜力巨大
细胞因子由多种细胞类型分泌产生，是细胞活性的调节因子。在稳态和疾病期间参与细胞信号传导的因子类别主要包括
白介素（IL2、IL12、IL15等）、干扰素（IFN）、肿瘤坏死因子（TNF）、趋化因子（CXCL12等）和生长因子（TGF）。
细胞因子及其受体作为肿瘤靶点或治疗策略已被广泛研究，首次用于癌症患者治疗已经超过40年。高剂量
重组IL-2
已分别于1992年和1998年被FDA批准用于治疗转移性肾细胞癌（RCC）和黑色素瘤。
IL-15
相关的临床试验已经启动170多项。
目前，在研的细胞因子疗法通过长效化、局部注射、联合用药等方法试图解决半衰期短、毒性大等安全性问题。IL-2、IL-10、IL12和IL-15是白介素类药物热门靶点。
2.2. IL-2靶点药物研发之路多舛，新一代分子浪潮迎来
IL-2通过与其受体结合，发挥信号调节作用。IL-2受体主要由IL-2Rα(CD25)、IL-2Rβ(CD122)、 IL-2Rγ(CD132)三种亚基组成。低浓度的IL-2优先结合在Treg上组成型表达的高亲和力三元复合物受体（IL2Rαβγ），因此低剂量IL-2可激活Treg来诱导免疫耐受，用于治疗I型糖尿病，红斑狼疮等自身免疫性疾病的治疗。
FDA曾批准了高剂量IL-2用于治疗转移性肾细胞癌以及随后的转移性黑色素瘤。高剂量的IL-2导致5-7%的患者持久的完整响应，但也造成了严重的有毒副作用和Treg细胞数量增加。高浓度的IL-2饱和Treg之后会结合比如NK细胞和CD8+T细胞上组成型表达的二元复合物受体（IL-2Rβγ），激活NK细胞和CD8+T细胞，增加抗癌活性。但也有文章表明，IL-2Rα可偏向性激动剂能有效扩增肿瘤特异性CD8+ T细胞并表现出更好的抗肿瘤作用功效和安全性优于IL-2Rβγ。
由于安全性问题，已经上市的IL-2类药物销售情况并不乐观。各个药业也在研发新一代IL-2类药物。其中，进展最快的靶向IL-2受体β和γ亚基的BMS的药物bempegaldesleukin的在黑色素瘤、肾癌和非肌层浸润性膀胱癌的临床3期结果不理想。Mural公司的靶向IL受体a亚基的产品nemvaleukin afa早期结果积极。信达生物的IBI363同样也在非小细胞肺癌、结直肠癌和黑色素瘤中的早期临床中取得了积极的结果。其他公司的IL-2产品都处在临床早期。
2.3. IL-15靶点成药性确定，其他癌种等待突破
IL-15可促进抗肿瘤 NK 细胞和 CD8 T 细胞的产生、增殖和活性，但不促进Treg的产生。IL-15 的半衰期较短，但与其高亲和力受体 IL-15Rα 结合时更加稳定。因此，几种IL-15超级激动剂（由IL-15与截短形式的IL-15Rα复合物组成）已进入临床开发，并取得了有希望的初步结果。
ImmunityBio的诺格白介素α是全球首创的IL-15激动剂免疫疗法。今年4月FDA已批准诺格白介素α（膀胱内局部给药）联合卡介苗用于治疗BCG无应答且伴CIS的非肌层浸润性膀胱癌患者，这些患者伴或不伴乳头状肿瘤。此项批准主要是基于QUILT-3.032试验（NCT03022825）结果，77例可评估患者CR为62%。58%的CR患者的反应持续时间≥12个月，40%的患者的反应持续时间≥24个月。完全应答持续时间超过47个月，且至今仍在持续。诺格白介素α和纳武单抗的组合还在21名接受过抗PD-1治疗后进展的转移性NSCLC患者中的大部分患者中产生了令人鼓舞的缓解和疾病控制：ORR 为 29%，中位无进展生存期 (PFS) 9.4 个月。此外、诺格白介素α在结直肠癌、胰腺癌和急性髓系白血病等疾病中均取得了初步的积极数据。
其他公司的IL-15靶点药物均处在临床早期阶段。其中，恒瑞医药、奥赛康和汇宇制药的相关分子处在国内研发第一梯队。
2.4. 建议关注国内细胞因子疗法布局龙头
建议关注信达生物、奥赛康、三生国健、智翔金泰等。
信达生物
：当前全球唯一进入临床阶段的首个α-bias的双特异性IL-2分子。已对超过300例+患者进行了给药，安全性和耐受性非常良好，并在不同PD1耐药的实体瘤和部分冷肿瘤中观察到持续的响应。有潜力成为下一代IO治疗的突破。
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IO经治的驱动基因野生型非小细胞肺癌：3mg/kg Q3W组，整体ORR =78% (7/9)，鳞癌亚组ORR=100% (6/6)；
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IO经治的黑色素瘤：1 mg/kg Q2W组（中剂量组），整体ORR =30%，DCR=73%，mPFS=4.2个月;
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3L+ MSS结直肠癌: 1 mg/kg Q2W组（中剂量组），整体ORR =31%，DCR=71%。
奥赛康
：公司拥有全球最领先的细胞因子前药SmartKine技术平台。延长了分子的半衰期，实现肿瘤内定点激活细胞因子，有效降低系统毒性。目前，管线中拥有潜在first-in-class前药分子IL-15（ASK315）和PD-1/IL-15（ASK915）。
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IL-15（ASK315）：单药完成1期，与PD1联用I期临床进行中，主要探索针对IO耐药的实体瘤；
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PD-1/IL-15（ASK915）：中美I期临床进行中，主要针对PD-1效果不佳的冷肿瘤。
三生国健
：在自免领域具备先发优势，自主研发的主要自免品种均处于关键临床阶段，分别是 608 ( IL-17A ) 、 610(IL-5) 、 611(IL-4Rα) 、 613(IL-1β)，开发速度在国内药企中位于前列。
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IL17（608）：针对银屑病进度国产前三，同类产品中3期数据最好（非头对头临床），近期国内报产。
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IL-1β（613）：急性痛风性关节炎3期临床入组中，目前同靶点无上市药物。金赛进度第1，国产第2家。间歇期用药2期临床入组结束。
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IL-4Rα（611）：成年中重度AD预计2024年完成3期入组，预计2026年H1申报上市，国内前三；儿童青少年AD目前启动1b期临床；CRSwNP近期启动3期临床；COPD国内最快，Ph2入组中。
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IL-5（610）：嗜酸性粒细胞增高重度哮喘的3期临床入组中，同类国产产品中进度第1。
智翔金泰：
国内最早布局自身免疫性疾病、感染性疾病领域的国内抗体企业之一。9个产品覆盖17个适应症处在不同临床阶段，其中1个国内上市，1个NDA，2个临床3期阶段。
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IL17A（赛立奇单抗）：国产首批获批上市的IL17单抗，针对中重度斑块状银屑病。
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IL-4Ra（GR1802）：针对中重度特应性皮炎处在临床3期。
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IL1家族受体（GR2202）：针对银屑病和IBD处在临床前开发阶段
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IL-15（GR2301）：针对白癜风处在临床前开发阶段。
3.
研发进展与企业动态
3.1.
创新药
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改良药研发进展（获批上市
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申报上市
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获批临床）
10月18日，美国FDA已将安进KRAS G12C抑制剂Lumakras（sotorasib）联合抗EGFR单抗panitumumab二线治疗KRAS G12C突变的转移性结直肠癌（CRC）适应症的审查时间延长了三个月，推迟到明年1月17日再做出审批决定。
10月18日， CDE已受理阿斯利康的抗CTLA-4单抗Tremelimumab注射液的新药上市申请，这是该药首次在国内申报上市。阿斯利康的PD-L1+CTLA-4组合疗法（度伐利尤单抗+Tremelimumab）被用于不可切除的肝癌患者以及无EGFR敏感突变或ALK阳性突变的转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。
10月17日，CDE网站显示，默沙东的肺动脉高压（PAH）新药Sotatercept在国内申报上市。Sotatercept是Acceleron Pharma开发的一款first-in-class ACVR2A-Fc融合蛋白，可选择性结合TGF-β超家族配体，起到抑制细胞增殖、逆转血管重构和畅通血管的效果。
