正文
1：WDR48-USP1——修复缺口的“质检员”
当
DNA复制过程中，”FEN1或LIG1缺失时，细胞会积累DNA单链缺口。研究发现，WDR48与USP1组成的“质检员”复合体可抑制PCNA蛋白的泛素化降解（图2）。若WDR48-USP1同时缺失，PCNA过度降解会导致DNA复制崩溃，细胞死亡。这解释了为何FEN1突变的结直肠癌可能对USP1抑制剂敏感——后者能特异性靶向这种“修复缺陷”细胞。
图
2：WDR48-USP1抵消RAD18驱动的PCNA降解
关键发现
2：FANCM-SMARCAL1——重复序列的“拆弹专家”
TA重复序列易形成危险的十字形DNA结构（cruciforms），而FANCM与SMARCAL1如同“拆弹专家”，能解开这些结构避免断裂。当两者同时缺失时，ERCC1-ERCC4核酸酶会错误切割十字形结构，导致染色体断裂（图3）。这揭示了FANCM突变的三阴性乳腺癌为何依赖SMARCAL1——靶向SMARCAL1可能成为这类癌症的新疗法。
图
3：FANCM和SMARCAL1的联合缺失与TA的重复序列关系
研究团队开放了
SPIDRweb数据库（https://spidrweb.org），可查询DDR基因互作网络，助力靶点发现。此外USP1抑制剂（如KSQ-4279）与FEN1缺陷的合成致死效应，以及SMARCAL1与FANCM的互作，为开发“基因缺陷导向”的抗癌药物提供了明确方向（图1d）。
这项研究首次系统性解析了
DDR基因的合成致死网络，揭示了基因组维持的冗余机制。正如通讯作者JacobE.Corn所说：“我们不仅找到了癌细胞的‘阿喀琉斯之踵’，更绘制了一张指引精准治疗的‘地图’。”未来，随着SPIDR数据库的更新和药物研发跟进，DDR通路靶向治疗或将迎来爆发期。
背景：
当
mRNA监控系统失灵，癌细胞如何“命悬一线”？
癌症细胞常依赖特定基因维持生存，而
“合成致死”策略正是利用这一特性——当两个非必需基因同时失活时，癌细胞会死亡。近日，
Nature
发表的研究揭示了mRNA质量控制通路中PELO-HBS1L与SKI复合物的合成致死相互作用，为9p21.3缺失和高微卫星不稳定性（MSI-H）肿瘤提供了精准治疗新方向。
核心发现
1：9p21.3缺失肿瘤的“致命弱点”
研究团队通过体内
CRISPR筛选发现，9p21.3染色体区域缺失的肿瘤（如MDA-MB-231细胞）对PELO基因高度依赖（图1）。9p21.3缺失常导致CDKN2A等抑癌基因丢失，而PELO作为核糖体拯救复合物的核心成员，其缺失会引发DNA复制崩溃和细胞死亡。在MIAPACA2异种移植模型中，诱导PELO缺失可抑制肿瘤生长达74%（图1f），证实PELO是这类肿瘤的关键靶点。
图
1：PELO在9p21.3缺失的癌症中是一种选择性依赖
核心发现
2：SKI复合物与PELO的“生死羁绊”
进一步研究发现，
PELO的依赖性源于SKI复合物的稳定性缺陷。SKI复合物（含SKIV2L、TTC37等）负责mRNA降解，而9p21.3缺失或MSI-H状态会导致SKI复合物成员（如FOCAD）表达下调（图2c）。当PELO与SKI复合物同时缺失时，细胞因无法修复异常mRNA，触发内质网应激和细胞周期停滞（图4a-c），最终通过IRE1α激活未折叠蛋白反应（UPR）导致凋亡（图4d-h）。
图
2：FOCAD缺失决定9p21的合成致死性
从分子互作到细胞崩溃
结构互补：
PELO-HBS1L通过GTPase活性拆分停滞的核糖体，而SKI复合物负责清除异常mRNA。两者功能缺失会导致核糖体“堵车”和mRNA堆积。
通路串扰：
PELO-SKI合成致死激活UPR通路，表现为IRE1α磷酸化和CHOP上调，最终引发G1/S期阻滞（图4e,f）。
图
4：PELO和SKIC合成致死性诱导细胞周期阻滞和UPR
从生物标志物到药物开发
精准分层：
9p21.3缺失（4%）和MSI-H（3.8%）肿瘤中，SKI复合物蛋白（如SKIV2L、TTC37）表达降低，可作为PELO/HBS1L抑制剂的生物标志物（图3d,e）。
靶点验证：
HBS1L（PELO的结合伴侣）缺失同样抑制肿瘤生长（图5g），其GTPase结构域和C端与PELO的互作是功能关键（图5c,d）。
