鼻内接种新疫苗，为抵御呼吸道病毒带来新曙光！

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SARS-CoV-2 相关实验 ：将 SARS-CoV-2 的受体结合域（RBD）与小鼠血清白蛋白（MSA）融合（RBD-MSA），在 BALB/c 小鼠中进行鼻内接种实验。结果显示，与未融合的 RBD 相比，RBD-MSA 能在血清和支气管肺泡灌洗液（BALF）中诱导出强大的RBD 特异性 IgG 反应 ，且仅在 RBD-MSA 接种组的 BALF 中检测到高水平的 RBD 特异性 IgA （图 1）。这些抗体能有效抑制抗原与 SARS-CoV-2 宿主受体 ACE2 的结合，并在中和实验中阻止细胞感染。在转基因表达人 ACE2 的 K18-hACE2 小鼠中，RBD-MSA 疫苗接种同样诱导出强抗体反应，保护小鼠免受 SARS-CoV-2 致命攻击，减少体重下降、降低肺部病毒载量并减轻炎症（图 2）。

与其他疫苗策略对比 ：将鼻内接种 RBD-MSA 与肌肉注射 COVID-19 的 BioNTech-Pfizer mRNA 疫苗（Comirnaty/BNT162b2）进行对比，发现两种策略均能诱导强大的 RBD 特异性 IgG 反应 ，但仅鼻内接种 RBD-MSA 能在呼吸道和远端黏膜部位诱导出 RBD 特异性 IgA 反应 （图 3）。此外，在人源化小鼠模型中，使用工程改造的人血清白蛋白变体（QMP）与 RBD 融合（RBD-QMP），同样能诱导出强大的系统性和黏膜抗体反应，且鼻内接种 RBD-QMP 相比肌肉注射，在诱导 IgA 反应方面更具优势（图 4）。

（二）验证疫苗策略的通用性

将 甲型流感病毒 H1N1 的血凝素（HA）与 QMP 或小鼠转铁蛋白（Tf）融合，在 Tg32-hFc 小鼠中进行鼻内接种实验。结果表明，只有 HA-QMP 能诱导出强大的HA 特异性 IgG 和 IgA 反应 ，并在病毒攻击实验中使更多小鼠存活（图 5）。此外，研究还发现将佐剂 CpG 与 RBD-QMP 直接结合，可增加纵隔淋巴结中 RBD 特异性 B 细胞数量，且该疫苗平台不会引发针对白蛋白的显著抗体反应，对多种 SARS-CoV-2 变体也有抑制作用。

四、研究结论

本研究开发的 鼻内亚单位疫苗平台 ，通过将抗原与白蛋白融合靶向黏膜 FcRn，在多种小鼠模型中展现出良好的免疫原性和保护效果。该疫苗策略诱导的抗原特异性 IgG 反应至少与肌肉注射 mRNA 疫苗相当，且能有效诱导黏膜抗原特异性 IgA 反应，为开发便捷、无针的呼吸道病毒疫苗提供了新方向。不过，由于小鼠和人类在 IgA 相关生物学特性上存在差异，未来仍需进一步研究，充分考虑物种差异，优化疫苗设计，推动该疫苗策略向临床应用转化。

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