癌症细胞异质性揭秘！研究表明：多代单细胞追踪揭示DNA复制与损伤遗传机制，促进癌症进展的细胞塑性！

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研究发现

本研究开发了一种基于CRISPR-Cas9内源性蛋白标记和定制计算工具的多代单细胞追踪方法，实现了对DNA复制模式和可遗传DNA损伤的同时动态监测。通过对异步增殖细胞进行多代细胞谱系追踪，结合迭代免疫染色和单细胞转录组学分析，揭示了致癌基因激活诱导的姐妹细胞不对称性和表型异质性的产生机制。研究发现，复制应激导致的内源性DNA损伤及其遗传性传递，促进了姐妹细胞间的异质性，并通过多种途径触发多倍体化，且不同多倍体化路径对基因组完整性产生不同影响。

此外，研究还发现DNA损伤响应基因的表达变异性是DNA损伤诱导细胞异质性的主要驱动因素之一，且53BP1蛋白的核内浓度限制其在DNA损伤位点的募集，影响细胞对DNA损伤的响应。单次急性DNA损伤事件可在后代细胞中引发持续的基因组“疤痕”，导致细胞周期调控和复制时序的改变，从而加剧细胞群体的异质性。该研究为解析癌症早期发展过程中细胞表型可塑性及遗传与非遗传异质性的形成提供了重要框架。

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临床意义

本研究通过创新的多代单细胞追踪结合内源性标记和多重染色方法，系统揭示了DNA复制压力和遗传性DNA损伤如何诱导细胞异质性及其跨代传递，阐明了肿瘤细胞多倍体生成的多路径机制及其对基因组完整性的不同影响。这些发现深化了我们对肿瘤异质性形成机制的理解，具有重要的临床转化价值，为精准癌症治疗策略设计提供了新的理论依据和技术支持。

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实验策略

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