由抗体结构到如何增加ADCC和CDC活性

抗体圈 · 公众号 · 医学 · 2019-04-10 19:46

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(图表来源：参考文献4)

抗体的结构决定其作用机制，其Fab段可以识别游离分子(VEGF、TNF等)靶点和细胞表面的受体(CD20、CD19等)，决定抗体对外来入侵物如癌细胞等的特异性识别；而Fc段决定抗体的效应功能，包括抗体依赖的细胞毒性作用(Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)和补体依赖的细胞毒性作用(Complement-dependent cytotoxicity，CDC)，ADCC和CDC作用机制见图2。

图2 由Fc段驱动的ADCC和CDC作用机制

(图表来源：参考文献4)

ADCC

当抗体通过抗原结合部位结合肿瘤细胞表面抗原以及Fc部位结合免疫效应细胞表面Fc受体时，免疫效应细胞得到激活，杀死肿瘤细胞，这个过程称为ADCC。Fc受体主要有三种：FcγRI (CD64)、FcγRII (CD32)、FcγRIII (CD16)，其中后两种又可分为：FcγRIIa、FcγRIIb、FcγRIIc、FcγRIIIa、FcγRIIIb。不同的免疫细胞表达特定的Fc受体，如中性粒细胞通常表达FcγRI、FcγRII、FcγRIIIb，而NK细胞只表达FcγRIIIa。FcγRIIIa通常认为是引起ADCC的关键受体，所以虽然NK细胞、单核巨噬细胞和中性粒细胞都可以产生ADCC作用，但是NK细胞被认为是最重要的细胞种群。

很多临床研究都证明ADCC作用是肿瘤抗体发挥效用的主要方式，如trastuzumab和alemtuzumab。抗体介导的ADCC强弱和许多因素有关，如抗体与抗原的亲和力、抗体与Fc段受体的亲和力、免疫效应细胞的特性等。一般情况下，对抗原或Fc受体亲和力高的抗体介导的ADCC作用越强。对抗体进行改造，提高其对Fc受体的亲和力是提高ADCC作用的直接、快速和有效的一个途径。如何增强ADCC活性已经成为下一代抗体治疗的主要课题之一。