经久不衰的“合理药物设计”

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合理药物设计的靶点有哪些？(简单科普)

☆受体

受体是指能与细胞外专一信号分子(配体)结合，从而引起细胞反应的蛋白质。受体与配体结合后即会使分子构象发生变化，从而引起细胞反应及生理效应的过程，以受体为作用靶点的药物可分为激动剂和拮抗剂。

☆酶

酶是具有生物催化功能的生物大分子，是一种维持生命正常运转的重要催化剂，酶的功能与许多疾病相关。随着生物化学和分子技术的进步、X衍射技术的精细，许多酶的三维结构己经很清楚，通过计算机应用能够模拟药物分子与酶的活性中心相互结合，因而酶己成为合理药物设计中一类重要的靶点，特别是酶抑制剂，高度亲和力和特异性酶抑制剂将使药物具有更专一的治疗价值。

☆离子通道

离子通道是一种成孔蛋白，它通过允许某种特定类型的离子依靠电化学梯度穿过该通道，来帮助细胞建立和控制质膜间的微弱电压差。不同的通道，其允许通过的离子是不同的，门控方式也不一样，甚至组成亚基单元等结构也是有区别的，现有药物主要以K ⁺ ， Na ⁺ ， Ca ²⁺ ， Cl ^- 等离子通道为作用靶点。

☆核酸

核酸(RNA和DNA)是人类基因的基本组成单位，是生命过程中重要的化学物质，提供产生蛋白质的信息、模板和工具。核酸在生物功能的调控上发挥着极其重要的作用，随着人们对核酸的结构和功能认识的不断深入，核酸正在发展成为一个药物设计的重要靶点，且目前反义技术也是以核酸为靶点的合理药物设计的体现，应该认为是真正分子水平的工作。

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合理药物设计~根据靶点的分类

☆大致可分为两大类：

1. 靶点的3D结构是已知的，且小分子化合物对靶点的作用特点是已知的，这种相应的药物设计方法已很成熟，被医药行业广泛应用。

2. 靶点不十分清晰，其结构功能特点也不明确，具有一定的猜测性，但不清晰的靶标信息可通过分析基因表达数据以及先进的计算机辅助工具来间接获得。

一旦确定了靶标，上述两类小分子药物结构设计的方法需要结合诸多方面，这包括(但不限于)结合力(亲和性/特异性)的评估、亲水性/亲脂性的平衡、ADME的特点、亲电/核特点、毒性特点、定量构效关系、定量结构-药物动力学关系等等。最初，对于小分子药物的设计，可能会用到大量的计算机工具，待初步评价且确定先导化合物后，基因-生物学信息分析将变得非常重要。反过来，这些信息又可用来改善药物属性从而达到理想目标，如减少不良反应、提高生物利用度、克服耐药性、改善免疫应答等等，故合理药物设计是一种药物发现和发明的较为靠谱的过程，且不断的循环反复以达到获得最佳药物分子的目的。

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