《自然·代谢》：“死活”都能减肥！科学家破解GIPR激动剂和拮抗剂都能减重之谜，原来它调控两条独立减...

主要观点总结

本文主要介绍了近年来抗肥胖药物研发中的两个重要靶点——胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）的相关研究。文章详细阐述了GLP-1R激动剂司美格鲁肽的作用机制，以及GIPR在抗肥胖药物中的新应用。文章还介绍了GIPR激动剂和拮抗剂的作用区别及背后的机制，包括二者在中枢神经系统中的不同作用通路和转录反应。此外，文章还提到了新型抗肥胖药物AMG133的作用机制和临床试验进展。

关键观点总结

关键观点1: GLP-1R激动剂和GIPR在抗肥胖药物研发中的重要性

两者都是抗肥胖药物的重要靶点，通过刺激胰岛素分泌、调节代谢、降低食欲来达到减重目的。

关键观点2: GIPR激动剂和拮抗剂的作用区别及机制

GIPR激动剂和拮抗剂的作用通路完全不同，GIPR激动剂主要作用于GABA能神经元，而GIPR拮抗剂依赖于GLP-1R信号转导。二者在中枢神经系统中激活的神经元群也不同。

关键观点3: 新型抗肥胖药物AMG133的特点和机制

AMG133是一款双特异性杂交抗体，可同时激动GLP-1R和拮抗GIPR。其作用机制依赖于GIPR和GLP-1R的同时存在，且在中枢系统中主要通过调控突触形成和神经可塑性相关的基因表达来实现抗肥胖作用。

正文

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真搞不懂啊，这个GIPR到底在干啥？

今日，《自然·代谢》杂志发表了两篇论文。第一篇论文来自德国Gutgesell团队[1]，研究者们发现， GIPR激动剂和拮抗剂的背后通路完全不同，GIPR激动剂主要作用于GABA能神经元，而GIPR拮抗剂却完全依赖于GLP-1R信号转导，二者在中枢神经系统中激活的神经元群完全不同。

另外一篇论文则来自Amgen团队[2]， 研究者们开发了一种GIPR-Ab/GLP-1肽抗体偶联药物，该药物在大脑中同时存在GIPR和GLP-1R时才能完全发挥抗肥胖疗效，证实了前一篇论文的观点。

GLP-1R和GIPR的共激动效果已经由替尔泊肽证实了，关注过临床数据的读者应该都知道抗肥胖效果还是相当不错的 。长效GIPR激动剂本身就能起到降食欲、减重的作用，而且GIPR激动剂与GLP-1R激动剂的作用通路并不重合，二者联合使用更是能够1+1＞2。

有趣的是， GIPR拮抗剂同样在实验动物中实现了降食欲、减重的效果 ，而且与GLP-1R激动剂联合治疗时同样效果更好。最近宣布1期临床试验成功、已经进入2期临床的新药AMG133就是一款双特异性杂交抗体，可同时激动GLP-1R和拮抗GIPR。

不过其实我们并不是很确定GIPR拮抗背后的机制。 Gutgesell团队对GIPR激动剂和拮抗剂的作用区别进行了研究。

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