重塑免疫微环境！复旦大学发文：新的结直肠癌免疫治疗策略

转化医学网 · 公众号 · 医学 · 2025-06-02 15:08

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VSIG4是免疫球蛋白超家族的成员，也称为CRIg或Z39Ig，主要表达于大多数消化器官（包括肝脏、胰腺和肠道）的组织巨噬细胞上。VSIG4作为一种新型免疫检查点，可抑制IL-2合成和T细胞扩增，发挥抗炎调节功能。VSIG4还通过限制线粒体丙酮酸代谢抑制巨噬细胞m1型分化。在多种实体瘤中，新证据将VSIG4表达升高与较差的临床结局联系起来，从而将这种检查点蛋白定位为肿瘤进展的关键调节剂。然而，VSIG4在结直肠癌发病机制中的作用和治疗方法仍有待阐明。

研究进展

为了探究 VSIG4 是否通过调节巨噬细胞极化来影响体内肿瘤生长，研究人员将针对 VSIG4 基因的体内优化 siRNA（siVSIG4）或 siNC 给予接种了 MC38 细胞的免疫活性小鼠。结果表明，体内优化的 siRNA 显著降低了 VSIG4 的表达和肿瘤生长。对肿瘤组织进行免疫组化（IHC）和 qRT-PCR 分析显示，siVSIG4 处理的小鼠中 M2 型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）显著减少。这一观点还通过流式细胞术分析得到了进一步证实。此外，siVSIG4 处理显著增强了肿瘤内 CD8+ T 细胞的浸润。尤其是，在 siVSIG4 组中，研究人员观察到肿瘤浸润 CD8+ T 细胞的活性（IFN-γ）显著增加，而 PD-1 和 TIM-3（T 细胞耗竭标志物）则显著下调。另外，研究人员进行了单细胞测序分析，并定义了 7 种细胞类型。研究结果表明，低 VSIG4 表达的患者体内 T 细胞和 NK 细胞的浸润显著增加。接下来，研究人员通过耗竭小鼠体内的巨噬细胞，以验证 siVSIG4 介导的结直肠癌生长抑制是否依赖于巨噬细胞。结果表明，用氯膦酸盐脂质体处理后巨噬细胞显著减少。此外，巨噬细胞耗竭显著逆转了 siVSIG4 介导的结直肠癌进展抑制。综上所述，实验证实了体内抑制巨噬细胞 VSIG4 可延缓结直肠癌的进展，并且这种肿瘤抑制依赖于巨噬细胞和 CD8+ T 细胞的存在。