《细胞》：破解CAR-T损害认知谜团！斯坦福团队发现，CAR-T细胞会诱发小胶质细胞反应性和少突胶质...

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CAR-T导致认知障碍的机制与趋化因子水平升高密不可分。 研究者发现，在特定时间窗耗竭小胶质细胞或阻断CCR3趋化因子受体能够有效改善神经细胞缺陷和认知障碍。

CAR-T疗法在治疗血液系统肿瘤上可谓颇有成效，FDA已经批准靶向CD19的CAR-T疗法用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）和其他血液系统癌症。 CAR-T疗法存在潜在的长期神经毒性，有早期临床报告表明，患者在治疗后1年可能会出现一定的长期神经系统症状，包括注意力和记忆力的不足。 了解这背后的机制对于改善患者的生活质量至关重要。

研究者在小鼠中开展了实验，共选择了H3K27M改变的弥漫性脑桥脑胶质瘤（DIPG）、前B细胞ALL、两种骨肉瘤、黑色素瘤五个癌症模型。DIPG仅侵袭中枢神经系统，ALL和黑色素瘤主要侵袭外周但也可以涉及中枢，而骨肉瘤仅侵袭外周。另外，两种骨肉瘤模型在侵袭性上有所不同，一种较为温和，在CAR-T治疗中释放的细胞因子和趋化因子水平较低；另外一种侵袭性高，治疗时释放的细胞因子和趋化因子水平高。

实验通过改良的新型物体识别测试（NORT）来测试小鼠的认知功能，以评估注意力和短期记忆。实验结果显示， 在DIPG、ALL和侵袭性骨肉瘤小鼠中，CAR-T治疗清除肿瘤后都导致了小鼠的认知缺陷， 但故意脱靶的CAR-T及作为对照的模拟T细胞治疗小鼠没有出现认知问题。

有趣的是，温和骨肉瘤小鼠在治疗后没有出现认知问题。研究者对比了温和骨肉瘤小鼠和侵袭性骨肉瘤小鼠在治疗后的脑脊液细胞因子水平，发现侵袭性骨肉瘤小鼠的TNF-α、IL-6等显著升高。

这一现象在发生了认知障碍的小鼠中非常常见，研究者还观察到CCL11、CCL2、CCL7和CXCL10水平的持续升高， 尤其是CCL11特别值得关注，这是一种已知与认知障碍、海马体小胶质细胞反应性和海马神经发生减少有关的趋化因子

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