有关抗体市场及热门靶点的概述

抗体药物的人源化程度、亚型、表达载体也是研究过程中的重点关注点。

抗体人源化进程

从人源化程度开始了解，在目前已有的单克隆抗体的产品中（不包含融合蛋白），全人源单抗 25 个，人源化单抗 31 个，嵌合单抗 9 个，鼠源 5 个；占比分别为32.1%、39.7%、12%和6.4%。自从在1975年单克隆杂交技术发现以来，鼠源抗体就深受商家的喜爱，1986年第一个鼠源抗体成功上市，也意味着一个抗体新时代的到来。至今为止，FDA批准上市的鼠源抗体仅有4个，分别是OrthocloneOKT3® (Muromonab-CD3)、Zevalin® (Ibritumomab tiuxetan)、Panorex®(Edrecolomab)和Bexxar® (Tositumomab-I131)。但是，鼠源单抗作为异源性蛋白，其在疼体内会引发严重的免疫反应，从而影响抗体的治疗效果，甚至危及生命。为解决这一难题，抗体的发展经历了如下历程：恒定区人源化(嵌合抗体)→可变区人源化抗体→全人源抗体。

嵌合抗体技术的使用主要集中在十年前。目前FDA批准上市的抗体主要以人源化和全人源为主，而在近五年批准上市的抗体中40%的抗体为人源化。

全人源单抗是未来抗体市场发展的一个方向，通过FDA批准上市的78个单抗中有25个是全人源的可以看出其发展前景。第一个批准上市的全人源单抗是阿达木单抗，至2012年起连续6年占据全球药物销售排行榜榜首。随着转基因小鼠和噬菌体展示技术的成功应用，全人源化克隆单抗的比重将逐步增大。

抗体亚型

在抗体药物中IgG有4个亚型，不同的结构特点及功能特点使其治疗应用上有较大区别，需要ADCC和CDC效应作用的抗体优先选择IgG1亚型。IgG1亚型是现在的四个亚型中应用最广泛的，现有上市单抗药物78%为人IgG1型，共61个(图1)。而IgG4和IgG2与IgG1一样有着很强的FcRn亲和力和半衰期。如果只是阻断抗体，不需要ADCC和CDC效应，优先选择IgG4。

由于IgG4亚型在应用上有着与IgG1亚型一样的优势，所以近几年，该亚型的研发应用也在慢慢增多，目前上市的抗体药物中有10个药物(图1)为IgG4亚型。当然IgG2亚型也是有部分抗体在采用，其成药的数量对比其他两种亚型却是有些少。主要是因为IgG2的二硫键远比IgG1和IgG4的复杂[3-5]，其研发难度也提高了不少。而IgG3亚型则是因为其半衰期比较短并且hinge区域易水解，限制其在药物中应用，目前上市的药物中暂无该亚型。

△图1 抗体药物亚型统计(数据来源于FDA)

抗体表达细胞系

而就表达载体而言，目前市面上的单克隆抗体大多是由哺乳动物细胞表达，主要是CHO、Sp2/0、NS0等。不同的表达载体具有不同的特性，CHO细胞表达载体遗传背景清晰，产业化应用广泛，现有上市的抗体药物中有46个(59%))采用CHO细胞(表3[7])，Fc融合蛋白100%都是CHO细胞表达。此外，有7个抗体采用Sp2/0细胞系，14个抗体采用NS0细胞系，3个抗体采用E.coli表达，5个抗体采用鼠杂交瘤技术表达，各种表达体系优缺点[6]见表3。由此可见CHO始终是抗体药物表达的主流载体，占到所有已上市抗体药物的一半。