RABS系统竟不达标！药企质量管控底线何在？

蒲公英Ouryao · 公众号 · 医学 · 2025-05-02 18:49

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作为对本函的回复，请提供：

• 对你公司的无菌工艺、设备和设施的所有污染危害进行全面、独立的风险评估，其中包括但不限于：ISO 5 区域内的所有人员互动；设备放置和适用性，包括每个人的人体工程学；ISO 5 区域和辅助区的空气质量，包括但不限于风量、气流和微生物/微粒水平；设施布局；人流和物流（用于执行和辅助无菌操作的所有区域）；厂房管理系统。
• 详细的整改计划和时间表，以解决污染危害风险评估所发现的问题。描述要在你公司的设施中对无菌工艺操作设计和控制进行的具体切实改进，并说明该 CAPA 将如何有力地纠正你们的无菌生产操作的缺陷。在你公司的无菌生产线和洁净室的设计中包括全面的更改/改进。还要描述你公司对广泛补救操作的确认和验证计划。
• 你公司的CAPA 计划对设施和设备实施例行、警戒性的运营管理监督。除其他事项外，该计划应确保及时发现设备/设施性能问题、及时升级设备和设施、遵守适当的预防性维护计划、有效执行维修以及改进持续管理评审的系统。
• 针对在无菌生产线（需要频繁人工干预）上生产的眼科药品持续使用快速无菌检验方法，进行全面和独立的评估。包括独立评估，以评估该方法是否等同于或优于 USP <71> 无菌检验。
• 对你公司生产的药品进行检验的委托检验实验室进行确认审查和监督的计划摘要。包括详细的评估以确定实验室是否有资质进行检验，以及代表你们执行的所有批次检验是否令人满意。
• 就所有仍效期内的留样，提供检验结果摘要。你公司应该检验所有适当的质量属性，包括但不限于通过每批药典方法进行的无菌检验。如果检验产生超标的结果或无法解释的差异，请说明你公司将采取的纠正措施，包括通知客户和发起召回。
• 对你公司的 EM 计划进行独立评估，包括但不限于调查微生物限度的偏差。在评估中包括实施建议的计划。

🔎 无菌环境监测

你公司未能建立适当的系统，来监测无菌加工区的环境条件（21 CFR 211.42(c)(10)(iv)）。

对于用于生产无菌眼科药品的洁净区域，你公司的 EM 计划（包括人员监控）是不充分的。在两批无菌滴眼液的生产工艺中，我们观察到你公司未能确保对微粒 (NVP) 进行充分监测。

此外，人员监控不足。在无菌干预后，监测仅限于操作员戴手套的手。由于你公司的 EM 计划中存在重大差距，因此你们没有足够的信息来评估无菌工艺环境的质量。

你公司的回复是不充分的，因为你们没有提供监测的 NVP 数据、并描述如何监测数据（你们在检查期间表示无法监测）。你公司也没有确定有多少批次可能受到你们确定的根本原因的影响。

此外，你公司的回复表明，根据风险评估 (V22-00602.RA) ，你公司对程序进行了变更，以纳入对人员洁净服手臂和头部防护的不定期监测。然而，你公司的回应是不充分的，因为它没有考虑到无菌生产线的潜在基本设计问题，其支持因素包括以下方面的性质和频率：人员无菌干预、频繁的手动操作活动、EM 数据、无菌条件的临时不合格情况和生产线维护操作。例如，在回复中，对于人员护目镜和胸部以及无菌生产线(b)(4)样品，你公司未能说明为何没有包括在EM中。环境监测应及时识别潜在的污染途径，以便在产品污染可能发生之前实施纠正。

作为对本函的回复，请提供：

• 对你公司的人员和 EM 计划进行全面的独立审查，包括但不限于：
o 全面补救这些计划的计划。例如，描述设备、程序和实践的变化，以确保收集有意义的持续数据，以迅速检验和回应洁净区域新出现的微生物趋势。提供更新的时间表以实施你公司的改进计划，包括程序变更。
o 自你公司开始无菌生产眼科药品以来，基于对人员和 EM 数据的回顾性审查进行的风险评估。该评估应包括一项审查，针对于可能受 NVP 数据缺失影响的所有批次。

🔎 无菌工艺